Eine Dosis von täglich 400 mg Imatinib (IM) ist als Erstlinientherapie bei Patienten mit frisch diagnostizierter CML vorgesehen; es wird jedoch nach 12 Monaten ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) von unter 50 % erzielt. Zur Verbesserung dieser Ergebnisse rief die französische Arbeitsgruppe unter Leitung von Professor Guilhot eine mehrere Schwerpunkte umfassende, offene, aussichtsreiche und randomisierte Phase III Studie ins Leben. Die Referenzgruppe erhielt 400 mg Imatinib (IM) täglich. Die 3 Versuchsgruppen erhielten 600 mg Imatinib (IM) täglich, 400 mg Imatinib (IM) täglich in Kombination mit Ara-C und 400 mg Imatinib (IM) in Kombination mit Peg-IFN alfa-2a (90 µg) wöchentlich. Die Behandlung erfolgte mindestens 12 Monate lang, oder bis zum Scheitern der Behandlung (Progression der Krankheit) oder starker Toxizität. 636 Patienten wurden zwischen 2003 und 2007 in die Studie aufgenommen.

Die derzeitige Zwischenanalyse der ersten 636 Patienten nach der einjährigen Randomisierung wurde geplant, um die beste Versuchsgruppe zum weiteren Vergleich mit Imatinib (IM) 400 auszuwählen. Die erhöhte Dosis Imatinib (IM) oder eine Kombinationstherapie würde als vielversprechend erachtet werden, falls dies zu einer Erhöhung der 4 log Reduktions-Ansprechrate um mindestens 20 Prozentpunkte führe, d. h. von 15 % auf 35 %, mit akzeptabler Verträglichkeit. Die Auswertung des molekularen Ansprechens bis zu 12 Monaten wurde zentralisiert, verblindet und gemäß der Internationalen Skala (IS) berechnet.

636 Patienten wurden aufgenommen, das Durchschnittsalter lag bei 51 Jahren (zwischen 18 und 82 Jahren), 62 % der Patienten waren männlich; 33 % der Patienten wiesen ein niedriges Risiko auf, 41 % ein mittleres Risiko, und 27 % ein hohes Risiko. Die durchschnittliche Nachsorge beträgt 36 Monate ab dem Zeitpunkt der Analyse.

Nach 6 und 12 Monaten lagen die Raten des weitgehenden zytogenetischen Ansprechens (MCyR), des kompletten zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) bei:


-Imatinib 400 mgImatinib 600 mgImatinib + Ara-CImatinib + PegIFN
Nach 6 Monaten (636 Patienten, ITT)
-Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR)
- Komplettes zytogenetisches Ansprechen* (CCyR)
74 %
48 %
79 %
67 %
68 %
55 %
74 %
56 %
Nach 12 Monaten (562 auswertbare Patienten)
- Weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR)
- Komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR)
64 %

57 %
76 %
65 %
77 %
66 %
74 %
71 %
Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 6 Monaten** 21 % 33 % 27 % 39 %
Weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR) nach 12 Monaten 40 % 52 % 51 % 61 %

Interessanterweise war die Rate des weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR) nach 6 Monaten wesentlich höher für IM-PegIFN als verglichen mit Imatinib (IM) 400 mg. Die 4-log Reduktionsraten in dem BCR-ABL/ABL Transkript betrugen 18 %, 21 %, 22 %, 34 % für die IM-400-, IM-600-, IM-Ara-c- bzw. IM-PegIFN-Gruppen.

Die entsprechende Anzahl an Patienten mit nicht nachweisbarem komplettem molekularem Ansprechen (CMR) betrug nach 12 Monaten 2 %, 2 %, 3 % bzw. 9 %. Grad 3/4 Neutropenie und/oder Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) trat bei 8 % der IM-400 Patienten, bei 14 % der IM-600 Patienten, bei 41 % der IM-Ara-c Patienten bzw. bei 40 % der IM-PegIFN Patienten auf.

Über Grad 3/4 nicht-hämatologische Ereignisse wurde bei 19 % der Imatinib-400mg-Patienten, bei 30 % der Imatinib-600mg-Patienten, bei 27 % der Imatinib-Ara-c und bei 31 % der Imatinib-PegIFN Patienten berichtet. Darunter wurde im Falle von 21 Patienten (13 %) mit IM-400 Behandlung (7 Leber-Toxizität; 7 Ödeme und Muskelkrämpfe), im Falle von 31 Patienten (19 %) mit IM-600 Behandlung (7 Leber-Toxizität, 11 Ödeme und Muskelkrämpfe), im Falle von 36 Patienten (23 %) mit IM-Ara-c Behandlung (2 Leber-Toxizität; 10 Darmnebenwirkungen) und im Falle von 47 Patienten (29 %) mit IM-PegIFN Behandlung (6 Leber-Toxizität, 13 Hautausschlag) eine Beziehung zwischen der Behandlung und dem Ereignis vermutetet.
Eine Unterbrechung der experimentellen Behandlung trat innerhalb der ersten 6 und 12 Monate bei 26 % bzw. 18 % der IM-Ara-c und bei 35 % bzw. 11 % der IM-PegIFN Patienten auf. Innerhalb der ersten 12 Monate wurde bei 36 % der 600-IM Patienten die Dosis gesenkt. Obwohl eine beträchtliche Anzahl an Patienten die Behandlung mit PegIFN abbrach, zeigt diese erste Analyse, wie nützlich eine Kombination von IM-PegIFN zur Erstbehandlung von Patienten mit CML in chronischer Phase (CP), mit einer deutlichen Verbesserung der Rate des molekularen Ansprechens ist. 

Quelle: ASH-Abstract Nr 183, Randomized Comparison of Imatinib Versus Imatinib Combination Therapies in Newly Diagnosed CML Patients in Chronic Phase: First Results of the Phase III (SPIRIT) Trial from the French CML Group, Guilhot, Mahon

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