Bosutinib (SKI-606) ist ein oraler bioverfügbarer dualer Src/Abl Hemmer, der Hemmaktivität gegenüber BCR-ABL-Phosphorylierung zeigt, und der im Labor 200mal wirkungsvoller als Imatinib (IM) ist, allerdings mit minimaler Hemmung des von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktor-Rezeptors (PDGFR) oder c-Kit. Die Phase II Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Bosutinib bei Patienten mit Ph+ CML in chronischer Phase (CP) untersuchte, bei denen Imatinib in der Therapie nicht angeschlagen hatte, läuft immer noch und liefert vorläufige Daten.

283 behandelte Patienten wurden zusätzlich zu Imatinb (IM) mit Interferon (91 Patienten), Dasatinib (71 Patienten), Nilotinib (7 Patienten) und einem Stammzellen-Transplantat (13 Patienten) behandelt.

Von 84 auf Imatinib resistenten Patienten, die auswertbar waren bzgl. des zytogenetischen Ansprechens, erzielten 34 (40 %) ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) und 24 (29 %) davon ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von den 34 Patienten mit einem weitgehenden zytogenetischen Ansprechen (MCyR) haben 31 ihr Ansprechen bis heute aufrecht erhalten. Von den 60 auswertbaren auf Imatinib resistenten Patienten erzielten 20 (33 %) ein weitgehendes molekulares Ansprechen (MMR), bei 10 (17 %) der Patienten war das Ansprechen vollständig.

Unter den Patienten, die Imatinib nicht vertragen, erreichten 22 (76 %) der 29 auswertbaren Patienten ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und 13 der 22 (59 %) auswertbaren Patienten erreichten ein weitgehendes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), 11 (50 %) davon ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR). Von 25 auswertbaren Patienten, die Imatinib nicht vertragen, erzielten 7 (28 %) ein weitgehendes molekulares Ansprechen, 5 (20 %) davon ein vollständiges Ansprechen.

Die Behandlung wurde im Allgemeinen gut vertragen. Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse bei den behandelten Patienten (n = 283) waren im Magen-Darm Bereich (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall), normalerweise im Grad 1-2 Bereich, handhabbar und vorübergehend, in der Häufigkeit und Schwere nach den ersten 3 – 4 Wochen der Behandlung abnehmend. Grad 3 – 4 nicht-hämatologische Toxizität, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, waren Durchfall (8 %), Ausschlag (8 %) und erhöhte Alanin-Aminotransferase-Werte (5 %). 27 Patienten (10 %) berichteten über Grad 1-2 unerwünschte Ereignisse hinsichtlich Wasseransammlung, einschließlich 21 Patienten mit Ödemen, und 6 Patienten mit Effusionen: 4 pleural, 1 perikardial und 1 pleural und perikardial. Ein einziger Patient erlitt einen Grad 3 Pleuraerguss, der möglicherweise der Behandlung mit Bosutinib zuzuschreiben ist, mit begleitender Lungenentzündung und einer Vorgeschichte von wiederkehrenden Pleuraergüssen. Grad 3 – 4 hämatologische Laboranomalien waren u.a. Blutplättchenmangel (Thrombozytopenie) bei 65 Patienten (23 %), Neutropenie bei 37 Patienten (13 %) und Anämie bei 17 Patienten (6 %). Bei 124 Patienten (44 %) wurde mindestens 1x die Behandlung kurzfristig unterbrochen und bei 85 Patienten (30 %) wurde aus Gründen der Toxizität mindestens 1x die Dosis gesenkt. 37 Patienten (13 %) haben aufgrund von unerwünschten Ereignissen die Behandlung dauerhaft unterbrochen.

Bosutinib ist wirksam bei Patienten mit CML in chronischer Phase, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber einer Vielzahl von Mutationen von Imatinib aufweisen. Anders als andere Tyrosinkinasehemmer hat Bosutinib keine wesentlichen Hemmfunktionen gegenüber PDGFR oder c-Kit. Dies kann als Grund für das relativ niedrige Toxizität-Profil verantwortlich sein, wobei nur ein paar Patienten hämatologische Toxizität oder Wasseransammlung erlitten.

Quelle: Abstract Nr. 1098, Efficacy and Safety of Bosutinib (SKI-606) in Patients with Chronic Phase (CP) Ph+ Chronic Myelogenous Leukemia (CML) with Resistance or Intolerance to Imatinib - Cortes, Kantarjian, Brümmendorf et al. Übersetzung und Zusammenfassung durch Alice/Jan, ohne Gewähr.

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