Wirkstoffe wie Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib können die Aktivität von Immuneffektor-Zellen, wie z. B. "natürliche Killerzellen" (NK-Zellen) und T-Zellen, beeinträchtigen. Nachdem onkogene Ereignisse ausgelöst wurden, hängt die Entwicklung und Progression von klinisch auffälliger Bösartigkeit von der Art und Weise, wie die Tumorzellen die Immunüberwachung umgehen, ab. In Anbetracht der wichtigen Rolle der NK-Zell-Reaktivität gegen Leukämie wird der Einfluss von Imatinib, Nilotinib und Dasatinib auf die Reaktivität von sowohl ruhenden als auch IL-2 aktivierten NK-Zellen mit CML-Zellen verglichen, um die Verbindung mit den schwächsten Nebenwirkungen auf das Immunsystem zu bestimmen.

Zuerst wurden die Wirkungen der Verbindungen auf die NK-Zell-Reaktivität in Konzentrationen, die den höhsten Plasmaspiegeln entsprachen, untersucht. Dasatinib baute die Aktivierung des NK-Zellgranulats, die Zytotoxizität und die IFN-γ Produktion vollständig ab, wohingegen keine erkennbare Hemmung im Falle von Imatinib und Nilotinib beobachtet wurde.

Das Vorhandensein der Verbindungen in IC50-Konzentrationen offenbarte keinen Einfluss von Imatinib und Nilotinib, während Dasatinib die NK-Zell-Zytotoxizität und die IFN-γ Produktion immer noch wesentlich bis zu 60 % senkte. Dasatinib, hemmt, zusätzlich zu BCR-ABL, SRC-Kinasen stark, die bei der Aktivierung von MAP-Kinase-Wegen auftreten, und somit äußerst wichtig für die NK-Zell-Zytotoxizität sind.

Zusätzlich bestimmten wir den Einfluss der Verbindungen auf die ERK-Phosphorylierung. Während keine Hemmwirkung bei der Verwendung von Imatinib und Nilotinib erkannt wurde, senkte Dasatinib die ERK-Phosphorylierung in NK-Zellen merklich.

SCHLUSSFOLGERUNG:

Die Daten zeigen, dass eine Anti-Tumor-Reaktivität der NK-Zellen durch klinisch relevante Konzentrationen von Imatinib nicht gehemmt wird. Während Nilotinib eine geringe Wirkung herbeiführen kann, beeinträchtigt Dasatinib die NK-Zell-Reaktivität wesentlich, indem es Wege meldet, die für Funktionen der NK-Effektorzellen entscheidend sind. Bei den Patienten kann es daher notwendig sein, die Wahl und Dosis des am geeignetsten BCR-ABL-Hemmers auf seinen Einfluss auf das Immunsystem, insbesondere hinsichtlich der wichtigen Rolle der NK-Zellen bei der Immunüberwachung der Restleukämie, zu prüfen.

Quelle: ASH-Abstract Nr. 3200, Differential Effects of the BCR-ABL-Inhibitors Imatinib, Nilotinib and Dasatinib on NK Cell Reactivity against CML, Krusch et al, Tübingen, Germany

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