Auf ASH 2009 wurden neue Daten einer Phase-III-Studie zur Dosisoptimierung von Dasatinib (Handelsname Sprycel) bei CML in chronischer Phase, in der die Patienten entweder 100mg oder 140mg Dasatinib täglich als Einmaldosis bzw. in zwei einzelnen Dosen bekamen, vorgestellt. Die Auswertung der Daten zeigte, dass die Einzeldosis von einmal täglich 100 mg Dasatinib eine dauerhafte Kontrolle der Krankheit mit einem geschätzten progressionsfreien Überleben (PFS) von 73% nach 36 Monaten erlaubt.

Das Team hat eine retrospektive Analyse durchgeführt, um herauszufinden, ob sich anhand früheren zytogenetischen Ansprechens eine bessere Wirkung innerhalb dieses Dosierungsarmes vorhersagen ließe, und um die Progressionsraten in fortgeschrittene Stadien der CML zu bestimmen und die Art der BCR-ABL-Mutationen zu charakterisieren, die mit dem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Die Untersuchung zeigte, dass 90% der mit einmal täglich 100mg Dasatinib behandelten Patienten, die nach 12 Monaten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen aufwiesen, nach 36 Monaten progressionsfrei waren. Das ist ein beachtlicher Vorteil gegenüber den Patienten ohne vollständige zytogenetische Remission nach 12 Monaten. Von den 164 Patienten, die einmal täglich 100mg Dasatinib bekamen, erreichten 59 eine vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Der Anteil progressionsfreien Überlebens nach 36 Monaten betrug für diese Patientengruppe 93%, wohingegen die mit partieller zytogenetischer Remission oder ohne gutes zytogenetisches Ansprechen nach 6 Monaten PFS-Raten von 76% bzw. 54% erreichten. Insgesamt 36 Patienten erfuhren eine Progression während der Therapie mit einmal täglich 100mg Dasatinib: 8 von ihnen verstarben, 5 entwickelten eine fortgeschrittene Phase der CML, 3 davon wegen eines Anstieges auf über 30% Ph-positive Metaphasen, 9 wegen ansteigender Zahl der weissen Blutkörperchen, 4 wegen Verlustes der vollständigen hämatologischen Remission, 4 wegen des Verlustes guten zytogenetischen Ansprechens und 3 aus unbekannten Gründen. 

Die Entwicklung von Mutationen des BCR-ABL ist ein bekannter Mechanismus des Verlustes des Ansprechens auf Dasatinib. Bei Studienteilnehmern mit einem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib, bei denen Mutationsdaten erfasst wurden (n=61) ist die Häufigkeit der Entwicklung von Mutationen während der Dasatinib-Therapie (bei jeder Dosierung) 19% (5/27) bei Patienten ohe Mutationen bei Therapiestart. Bei Patienten mit Mutationen zu Therapiebeginn mit Dasatinib ist diese Häufigkeit 47% (16/34). Von den Patienten mit einem Verlust des Ansprechens auf Dasatinib wegen neuentwickelter Mutationen während der Therapie zeigten 13 Patienten die T315I-Mutation, 6 Patienten F317L, 3 hatten V299L und einer E255K. Drei andere Patienten entwickelten Mutationen, die nicht mit Resistenz gegen Dasatinib in Verbindung gebracht werden. Neu auftretende Mutationen im Arm mit 100mg einmal täglich und im Arm mit 70mg zweimal täglich waren von ungefähr gleicher Häufigkeit. 

Die Schlussfolgerung ist, dass die Mehrheit der Patienten, die früh vollständige zytogenetische Remission mit der Zweitlinientherapie mit Dasatinib erreichten, geringere Progressionsraten zeigen als solche ohne vollständige zytogenetische Remission nach 6 Monaten. Von den Patienten mit Progression während der Dasatinibtherapie verbleibt die Mehrheit nach 36 Monaten in chronischer Phase. Von den mit 100mg einmal täglich behandelten Patienten gingen nur 3% in die akzelerierte oder Blastenphase innerhalb eines Zeitraums von 36 Monaten über.

Diese Raten progressionsfreien Überlebens legen den Einsatz von Dasatinib nach Imatinibversagen für Patienten, die die Option der allogenen Stammzelltransplantation haben, nahe. Schließlich sei die Entwicklung von neuen zur Resistenz führenden Mutationen unüblich. Die tiefere Tagesdosis von einmal täglich 100mg scheint nicht zu einer grösseren Vielfalt von Mutationen zu führen, als bereits bereits vorher an mit zweimal täglich 70mg behandelten Patienten festgestellt wurde. Für Patienten, die das Ansprechen auf Dasatinib verlieren und neue Mutationen entwickeln, kann der Wechsel zu anderen Tyrosinkinasehemmern oder die Durchführung einer Stammzelltransplantation angemessen sein.

Quelle: ASH-Abstract 1122: Resistance, Outcome and the Development of Mutations with Dasatinib in Patients with Chronic-Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML-CP), Neil Shah. Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!


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