Dasatinib ist ein Tyrosinkinasehemmer, der für die Zweitlinientherapie nach Imatinib-Versagen zugelassen ist. Dosisabhängige Nebenwirkungen verlangen bei manchen Patienten nach einer Dosisverringerung, die über die empfohlenen Maße hinausgeht. Eine auf ASH2009 vorgestellte Studie an Patienten in chronischer Phase zeigte, dass im Vergleich zur zweimal täglich gegebenen Standarddosis die Nebenwirkungen durch eine Intervallanwendung reduziert werden konnten, während die Wirksamkeit vergleichbar blieb. Demnach könnte es sein, dass angesichts der kurzen Halbwertszeit von Dasatinib (3-5 Stunden) geplante Behandlungsunterbrechungen das Behandlungsergebnis nicht negativ beeinflussen, während damit eine dauerhafte Behandlung mit einem wirksamen Medikament ermöglicht wird.

In einer rückblickenden Analyse wurden die Daten von 33 Patienten mit Imatinib-Unverträglichkeit (11 Patienten) oder Resistenz gegen Imatinib (22 Patienten) ausgewertet. Die Patientenauswahl basierte auf der durch Nebenwirkungen bedingten reduzierten Dosierung. Die Patienten wurden in der Erwartung einer Reduktion der Dasatinib-Nebenwirkungen mit einem festen Einnahme/Absetzen-Dosierungsplan (3-5 Tage Medikamentengabe, 4-2 Tage ohne Medikament) behandelt. Der Verlauf der Patienten wurde mittels Routineblutbildern, zytogenetischen Methoden und molekularer Kontrolle (quantitative PCR) verfolgt, um das Ansprechen auf den veränderten Therapieplan sicherzustellen. Zusätzlich wurden die Patienten mit Resistenzen regelmässig auf BCR-ABL-Mutationen untersucht.

Die wichtigsten Gründe für die Dosisreduktion waren hämatologische Nebenwirkungen (51%) und Wassereinlagerungen (55%), einschliesslich 17 Patienten mit Pleuraerguss. 27 Patienten (82%) litten and Grad III/IV-Nebenwirkungen. Die mittlere wöchentliche Dosis des Dasatinib-Intervall-Therapieplanes betrug 500mg (320-500). Während der Intervallbehandlung verbesserte sich der mittlere Grad für hämatologische Nebenwirkungen von 3.2 auf 1.5, und für Wassereinlagerungen von 2.9 auf 1.6. Alle bis auf zwei durch Wassereinlagerungen beeinträchtigte Patienten (89%) und alle bis auf einen durch hämatologische Nebenwirkungen beeinträchtigte Patienten erreichten geringere Nebenwirkungsgrade durch das therapiefreie Wochenende.

Die Studienärzte folgern daraus, dass eine Wochenend-Unterbrechung der Therapie die generelle Fortsetzung der Behandlung mit Dasatinib für Patienten, die unter Nebenwirkungen leiden, ermöglicht. Diese rückblickende Datenanalyse an Imatinib-resistenten oder Imatinib-unverträglichen Patienten mit bis zu 5 verschiedenen vorausgegangenen Behandlungsvarianten legen gute und in vielen Fällen sogar verbesserte Wirksamkeit der Intervallbehandlung im Vergleich zur kontinuierlichen Behandlung nahe. Diese Daten legen die Anlage klinischer Studien zur Untersuchung von alternativen Intervalldosierungen nahe.

Quelle: ASH-Abstract 1119: Weekend Drug Holiday of Dasatinib in CML Patients Not Tolerating Standard Dosing Regimens. Paul La Rosee.Übersetzung durch Niko, Zusammenfassung und Kommentierung von Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!

Kommentar von Jan: Warnung und Vorsicht mit der Interpretation dieser Studie, die keinesfalls als Ermutigung für das eigenmächtige Ändern jeglicher CML-Therapie verstanden werden sollte. Es handelte sich hier um eine relativ kleine Anzahl von Patienten, die bei der Standarddosis von Dasatinib Nebenwirkungen in einem Maße zeigten, dass eine dauerhafte Weiterführung der Therapie generell in Frage stand. Es wurde dann unter engmaschiger Verlaufskontrolle im Rahmen einer Studie untersucht, ob regelmäßige Unterbrechungen der Therapie ("therapiefreies Wochenende") denkbar wären. Gegenüber Imatinib ist hierbei zu beachten, dass die Verstoffwechselung von Dasatinib im Körper völlig anders als bei Imatinib funktioniert und man bzgl Absetzen, Dosierung und erforderlichen Wirkspiegeln nicht von einem auf das andere schließen kann. Auch aus Laiensicht können wir nur dringend appellieren, dass ein solcher Therapieansatz ausschließlich von CML-Experten unter eng kontrollierten Bedingungen durchgeführt werden sollte. Die Studiendaten sind aber interessant für diejenigen, deren Therapie mit Dasatinib insgesamt aufgrund von schwerwiegenden Nebenwirkungen in Gefahr steht und alternativlos ist.


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