Imatinib ist ein selektiver und hochwirksamer BCR/ABL Kinasehemmer. Trotz fortlaufender Therapie mit Imatinib ist jedoch ein Fortbestehen von BCR/ABL die Regel. Diese Tatsache legt nahe, dass Imatinib keine Heilung von CML herbeiführt, und schürt Bedenken über eine auftretende Imatinib-Resistenz, Langzeitunverträglichkeit von Imatinib und Therapietreue. Auf ASH wurde nun eine Studie vorgestellt, die nahelegt, dass eine Interferon-Erhaltungsbehandlung nach einer erfolgreichen Imatinib-Ersttherapie eine wirksame Alternative zu einer langfristigen Imatinib-Therapie darstellen könnte.

Es wurde vormals vermutet, dass eine Kombination von Imatinib und Immuntherapie durch Interferon eine CML zusätzlich mittels Aktivierung von von zytotoxischem T-Zellen (CTL) unter Kontrolle halten kann. Beispielsweise wurde nachgewiesen, dass ein Hervorrufen von PR1-CTL, die PR3-Antigene auf CML-Blasten erkennen, mit einem Ansprechen auf Interferon, aber nicht mit einem Ansprechen auf Imatinib zusammenhängt.

In der Tat präsentierten deutsche Forscher im Rahmen der ASH-Konferenz 2007 eine Gruppe von 20 Patienten mit neu diagnostizierter CML, bei denen eine niedrige Dosis bei der Erhaltungstherapie mit Interferon alleine im Stande war, die Remissionen aufrechtzuerhalten oder zu verbessern, die durch eine vorherige Kombinationsbehandlung von Imatinib/Interferon erzielt wurden. Nach einer durchschnittlichen Erhaltungstherapie von 1,2 Jahren mit Interferon verblieben 80 % der Patienten in molekularer Remission oder erfuhren eine Verbesserung.

Diese Patienten wurden im Nachhinein weiter betreut und zusätzliche Translationsstudien zur Untersuchung von Markern des Ansprechens auf Interferon wurden begonnen.

20 Patienten (14 männlich, 6 weiblich; Durchschnittsalter 45 Jahre) mit geringem (n = 13), mittlerem (n = 6) und hohem Risiko (n = 1) gemäß der Hasford-Risikoberechnung wurden untersucht. Die Imatinib Therapie wurde 2,4 Jahre lang durchgeführt (0,2 - 4,9 Jahre), kombiniert mit PEG-Interferona2a (Pegasys, n = 17) oder Interferon a2a (Roferon, n = 3). Die Erhaltungstherapie bestand aus PEG-Interferon (n = 16) oder Interferon (n = 4). Die Dosis wurde gemäß Ansprechen und Verträglichkeit angepasst und lag zwischen 135 µg PEG-Interferon alle 3 Wochen und 180 µg PEG-Interferon jede Woche oder alternativ 2- bis 5-Mal 3 Millionen Einheiten Interferon/Woche. Die Behandlung mit Imatinib wurde aufgrund von Nebenwirkungen (n = 5) oder auf persönlichen Wunsch der Patienten hin nach der Einverständniserklärung (n = 15) abgebrochen. Zum Zeitpunkt des Absetzens von Imatinib befanden sich zwei Patienten in einem Zustand vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) und 15 Patienten in einem Zustand weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR).

Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,8 Jahren (zwischen 6 Monaten und 4,5 Jahren) befanden sich 15 Patienten in einem Zustand weitgehenden molekularen Ansprechens (MMR), 5 davon in einem Zustand vollständigen molekularen Ansprechens (CMR). Daher erhöhte sich die Anzahl von Patienten mit weitgehendem molekularem Ansprechen (MMR) nach zwei Jahren von anfänglich 2 auf 5. Fünf Patienten erlitten innerhalb von 4 Monaten einen Rückfall (zwischen 2 - 10 Monaten) nachdem die Behandlung mit Imatinib unterbrochen wurde, wobei Imatinib bei ihnen anschließend die molekulare Remission wieder herbeiführte. Die Nebenwirkungen von Interferon zur Erhaltungsbehandlung waren gering.

Die Gruppe untersuchte ebenfalls mutmaßliche Marker des Ansprechens auf Interferon. Die Interferon Therapie wurde mit einem Anstieg bei der Expression von PR3 und bei der Gegenwart von auto-reaktivem PR1-CTL in Verbindung gesetzt. Bei einem von fünf auswertbaren Patienten wurden PR1-CTL vor dem Absetzen von Imatinib nachgewiesen, aber bei vier von sieben auswertbaren Patienten während der Erhaltungstherapie mit Interferon. Längenmessungen von PR1-CTL Anteilen legen eine Hemmung der Expansion von PR1-CTL durch Imatinib nahe, wodurch impliziert wird, dass eine optimale CTL Expansion vorzugsweise in Abwesenheit von Imatinib auftreten kann. Dies würde den Übertritt zu einem Status des vollständigen molekularen Ansprechens (CMR) bei einigen Patienten erst nach dem Absetzen von Imatinib erklären.

Zusammenfassend kann gesagt werden, dass eine Interferon Erhaltungsbehandlung nach einer vorherigen Imatinib/Interferon Induktionstherapie eine wirksame Alternative zu einer dauerhaften Imatinib Therapie darstellen könnte, da dieser Wirkstoff es ermöglicht, die Behandlung mit Imatinib sogar bei den Patienten, die kein vollständiges molekulares Ansprechen (CMR) zu dem Zeitpunkt der Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib erzielt hatten, sicher zu unterbrechen. Das Hervorrufen eines PR1-spezifischen CTL-Ansprechens durch Interferon kann zu der besonderen Wirksamkeit von Interferon nach einer Tumormasseentfernung bei CML (Debulking) durch Imatinib beitragen.

Quelle: ASH-Abstract 647 - IFN-a2a Maintenance Therapy After Imatinib Plus IFN Induction Therapy in CML Induces Stable Long-Term Molecular Remissions and Is Associated with Increased Proteinase 3 (PR3) Expression and the Presence of PR1-Specific T-Cells, Andreas Burchert
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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