Berichtet auf der Konferenz der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) 2015.

Einleitung: Ponatinib ist ein potenter, oral verabreichter Tyrosinkinasehemmer, zugelassen für Patienten mit refraktärerer CML und Ph+-ALL einschließlich derjenigen Patienten mit der resistenten BCR-ABL-T315I-Mutation. Um zu bewerten, ob sich die Patientencharakteristik und die Therapieergebnisse abhängig vom Ausmaß der Vorbehandlung mit anderen TKI unterscheidet, untersucht diese post hoc-Analyse die Ergebnisse der CML-Patienten in chronischer Phase, die in die Phase-2 PACE-Studie (NCT01207440) eingeschrieben wurden, entsprechend der Anzahl der TKI, mit denen die Patienten vor dem Eintritt in diese Studie vorbehandelt wurden. Aktualisierte 4-Jahresdaten werden vorgestellt.

Methoden: Patienten mit CML oder Ph+ALL, mit Resistenzen oder Unverträglichkeiten gegenüber Dasatinib oder Nilotinib oder mit der T315I-Mutation, wurden eingeschrieben (N=449) Die Ausgangsdosis von Ponatinib betrug 45 mg einmal täglich. Die Patienten mit CML in chronischer Phase wurden nach der Zahl der vorausgegangenen Behandlungen mit 1,2,3 oder 4 TKI für die Behandlung von CML in chronischer Phase bewertet (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib). Die Daten dieser Zusammenfassung wurden bis zum 2. Februar 2015 erfasst.

Ergebnisse: Insgesamt wurden 270 Patienten mit CML in chronischer Phase in PACE eingeschrieben und behandelt. Die Patientencharakteristik und deren Disposition unterschied sich entsprechend der Anzahl der vorausgegangenen Behandlungen mit TKI (Tabelle 1). Sowohl der Altersmedian und der Median der Zeit seit der Diagnose stieg mit der Zahl der vorausgegangenen TKI-Behandlungen. Der Dosismedian war am höchsten bei Patienten, die erst mit einem TKI vorbehandelt waren. Die häufigsten Gründe für das Absetzen der Behandlung waren Nebenwirkungen und Rückzug aus der Studie auf Wunsch des Patienten. Das Ansprechen in Abhängigkeit von der Zahl der Vorbehandlungen mit TKI wird in Tabelle 2 dargestellt. Die Anteile zytogenetischen und molekularen Ansprechens waren höher, je weniger TKI-Vorbehandlungen durchgeführt worden waren. Während die Häufigkeit der Nebenwirkungen keinem konsistenten Trend folgte, hat sich die Häufigkeit der Nebenwirkungen ≥ Grad 3 anscheinend mit der Zahl der Vorbehandlungen erhöht (jeweils 68%, 86%, 89% und 100%).; Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren bei insgesamt ≥ 10% der CML-Patienten Thrombozytopenie (35%), Neutropenie (17%), Bluthochdruck (13%), Lipaseanstieg (12%) und Unterleibsschmerzen. Ein ähnliches Muster war für schwerwiegende Nebenwirkungen erkennbar, die bei jeweils 58%, 53% 62% und 92% der Patienten mit1,2,3 oder 4 der zugelassenen TKI vorbehandelt worden waren. Schwerwiegende Nebenwirkungen bei ≥5% der CML-Patienten in chronischer Phase insgesamt waren Bauchspeicheldrüsenentzündungen (7%), Angina Pectoris (5%) und Lungenentzündungen (5%). Die Häufigkeit arterieller Verschlusserkrankungen betrug 32% (6 von 19), 26% (25/98), 28% (39/141) und 42% (5/12) mit zunehmender Zahl der TKI-Vorbehandlungen. Die angepassten Auftretenswahrscheinlichkeiten waren jeweils 11.75, 10.4, 12.6 und 33.3 Vorfälle pro 100 Patientenjahre.

Schlussfolgerung: Nach vier Jahren Beobachtungsdauer ist Ponatinib immer noch vorteilhaft für die in der PACE-Studie verbliebenen Patienten mit CML in chronischer Phase. Die Untersuchung der Behandlungsgeschichte deutet darauf hin, dass Patienten, die weniger TKI vor Eintritt in die Studie erhalten haben, eine bessere Wirksamkeit und Verträglichkeit zeigen. Trotzdem sollten die Behandlungsentscheidungen primär aufgrund individueller Patienten- und Krankheitsfaktoren gefällt werden, einschließlichdes Mutationsstatus, und die Ärzte sollten Nutzen und Risiken einer Verschreibung von Ponatinib abwägen.

Tabelle 1: Patientencharakteristik und Zusammenstellung nach Anzahl der Vorbehandlungen mit TKI.

 

1 TKI

2 TKI

3TKI

4TKI

 

n=19

n=98

n=141

n=12

Altersmedian zu Beginn (Jahre)

52

58

63

67

Median von Diagnose bis zur ersten Ponatinib-Dosis, Jahre

2.8

5.2

7.9

12.4

Dosismedian (mg/d)

34

28.7

29.9

31

Mutationen zu Beginn der Studie, %

68

51

43

75

T315I zu Beginn der Studie, %

63

31

16

0

Vorbehandlungen

 

 

 

 

Imatinib, %

68

97

100

100

Dasatinib, %

21

66

96

100

Nilotinib, %

5

36

96

100

Bosutinib, %

5

1

7

100

Verbleib in der Studie, %

53

48

40

8

Abgesetzt, %

47

52

60

92

Haupgrund für das Absetzen

 

 

 

 

Nebenwirkungen, %

16

18

17

33

Patientenwunsch, %

5

11

11

25

Progression der Erkrankung, %

16

5

13

0

Mangelnde Wirksamkeit, %

0

2

9

8

Tod, %

0

2

3

17

Andere*, %

11

13

8

8

Median der Beobachtungsdauer, Monate

42.3

42.9

42.1

28.2

* Einschliesslich mangelnder Therapietreue, Entscheidung des Arztes, Verstoss gegen das Protokoll und andere Gründe.

Tabelle 2: Ansprechen auf Ponatinib nach Anzahl der Vorbehandlungen mit TKI

 

1 TKI

2 TKI

3 TKI

4 TKI

 

n=16**

n=98

n=141

n=12

MCyR

12 (75%)

69 (70%)

69 (49%)

7 (58%)

CCyR

12 (75%)

63 (64%)

63 (45%)

4 (33%)

MMR

10 (63%)

41 (42%)

51 (36%)

1 (8%)

MR4

6 (38%)

30 (31%)

38 (27%)

1 (8%)

MR 4.5

4 (25%)

22 (22%)

34 (24%)

1 (8%)

** 16 von 19 Patienten konnten für die Wirksamkeitsauswertung herangezogen werden.

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