Ein kürzlich in der medizinischen Fachzeitschrift Blood erschienener Artikel von Prof Suttorp und anderen pädiatrischen Onkologen fasst die aktuelle Sichtweise der Experten auf die CML bei Kindern und Jugendlichen zusammen. Unser Mitglied Conny hat den Artikel auf Deutsch übersetzt.


Die Erkrankung Chronische Myeloische Leukämie bei Kindern und Jugendlichen ist eine eigenständige Erkrankung, die andersartige Herangehensweisen erfordert

Nobuko Hijiya, Kirk R. Schultz, Markus Metzler, Frederic Millot, Meinolf Suttorp

Zusammenfassung

Die Chronische Myeloische Leukämie (CML) bei Kindern ist verhältnismäßig selten. Mangels aussagekräftiger klinischer Daten aus Studien ist die Behandlung der CML bei Kindern nicht standardisiert und folgt häufig den Behandlungsrichtlinien Erwachsener. Kinder und Jugendliche können tendenziell ein aggressiveres klinisches Erscheinungsbild als ältere Erwachsene zeigen. Die prognostischen Scores für CML bei Erwachsenen können nicht bei Kindern angewandt werden. Bisher wurde dieselbe Biologie bei Kindern und Erwachsenen mit CML angenommen. Die aktuellsten Daten zeigen jedoch, dass einige genetische Unterschiede existieren. Weil Kinder mit CML über viele Jahrzehnte mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) behandelt werden und somit auch während ihrer aktiven Wachstumsphase TKIs ausgesetzt sind, unterscheidet sich die Morbidität der CML bei Kindern von der bei Erwachsenen. Die Erkrankung erfordert deshalb eine sorgfältige Überwachung. Aggressive Strategien, wie zum Beispiel die Beseitigung der CML-Stammzellen durch zeitlich begrenzte, intensive Behandlungen mit Chemotherapeutika und TKIs kann für Kinder vorteilhafter sein als die lebenslange Belastung durch TKIs und die damit verbundenen Nebenwirkungen. Eine Blut- und Knochenmarktransplantation bei Kindern mit CML ist momentan nur bei wiederholter Progression der Erkrankung indiziert. Die akute und langfristige Toxizität einer Transplantation sollte sorgfältig gegen die Folgeschäden einer lebenslangen Behandlung mit TKIs abgewogen werden.

Einleitung

Das Durchschnittsalter bei Diagnose der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) liegt in den westlichen Registern bei 60 bis 65 Jahren1 und ist bei Kindern und Jugendlichen selten. Die Zahl der CML-Erkrankungen liegt bei 2% aller Leukämien bei Kindern unter 15 Jahren und bei 9% bei Jugendlichen. Die jährliche Inzidenz beträgt 1 und 2,2 Fälle bei einer Million in diesen beiden Altersgruppen.2 Aufgrund der Seltenheit von CML und einem Mangel an aussagekräftigen Daten aus klinischen Studien mit Kindern und Jugendlichen sind praktische Standards für das Management der pädiatrischen CML nicht so etabliert wie bei erwachsenen Patienten.3

Nach der Einführung des Tyrosinkinaseinhibitors (TKI) Imatinib vor etwa 15 Jahren4 veränderte sich das Behandlungsmuster für CML deutlich. Die Behandlung Erwachsener mit den TKIs der zweiten Generation5,6 Dasatinib und Nilotinib führt im Vergleich zur Behandlung mit Imatinib zu einem schnelleren und tieferen molekularen Ansprechen. Diese TKIs der 2. Generation werden jetzt in den neuesten Richtlinien vom European Leukemia Net (ELN)7 und dem National Comprehensive Cancer Network (NCCN)8 für die Erstlinientherapie der chronischen Phase der CML (CML-CP) bei Erwachsenen empfohlen. Die Fortführung der TKI-Behandlung auf unbestimmte Zeit ist zur üblichen Praxis für Erwachsene mit CML-CP geworden. Ebenso wird die Möglichkeit der Therapieunterbrechung für diejenigen Patienten, die eine komplette molekulare Remission (CMR) erreicht haben, erforscht.9 Die Indikation zur hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) als einzige kurative Behandlung der CML ist nur noch sehr begrenzt.

Viele pädiatrische Onkologen folgen den Behandlungsrichtlinien für erwachsene Patienten, obwohl Daten fehlen, die die Übertragung der Richtlinien für Erwachsene auf Kinder unterstützen. In einigen Ländern werden Kinder mit CML von Onkologen für Erwachsene behandelt. Es gibt jedoch deutliche Unterschiede zwischen der CML bei Kindern und Erwachsenen in Bezug auf das Krankheitsbild und ihren Verlauf. Diese gehen mit Unterschieden in der zu Grunde liegenden Biologie und den Wirtsfaktoren einher, die bei der Behandlung pädiatrischer Patienten mit CML berücksichtigt werden sollten.

Unterschiede in der erwachsenen und pädiatrischen CML können in Bezug zu Wirtsfaktoren und der leukämischen Zellbiologie der CML gesetzt werden

Eine Reihe von Studien berichtet über klinische Befunde bei Kindern3, 10, 11 und jungen Erwachsenen12 mit CML, die auf eine andersartige Leukämiezelle oder Wirtsbiologie im Vergleich zur CML bei Erwachsenen13 hindeutet. Auch wenn es logisch erscheinen mag, dass CML bei einem 8 Monate alten Kind11, die auch angeborene Faktoren beeinflusst, eine andere Biologie hat als ein 70 jähriger, gibt es nur wenige Daten, die das unterstützen. Die Biologie der CML bei Kindern wurde als identisch zu der bei Erwachsenen angenommen. Wenn man sich schnell entwickelnde Kinder und Jugendliche mit erwachsenen Patienten vergleicht, wird deutlich, dass es Wirtsunterschiede geben muss. Sie beeinflussen die Entwicklung der CML, das Ansprechen auf die Behandlung und ihre Nebenwirkungen.

CML-Biologie der Erkrankung ist bei Kindern anders als bei Erwachsenen

Beide, pädiatrische und erwachsene Patienten mit CML haben das Fusionsgen BCR-ABL1 mit Bruchpunkten in derselben Major Breakpoint Cluster Region (M-BCR) im BCR Gen auf Chromosom 22. Es wird über eine große intronische Distanz (>200kb) auf dem ABL1 Gen14  verteilt. Krumbholz et al. haben gezeigt, dass sich die Verteilung der Bruchpunkte bei pädiatrischer CML von der bei erwachsener CML unterscheidet.15 In Anbetracht der unterschiedlichen Häufigkeit der CML bei Kindern und Jugendlichen gegenüber CML bei Erwachsenen ist es möglich, dass verschiedene Mechanismen für den Beginn der chromosomalen Translokation verantwortlich sind. Auf genomischer Ebene zeigen Kinder mit CML in chronischer Phase im Vergleich zu Erwachsenen ein anderes Bruchpunktverteilungsmuster im BCR- Gen und einen höheren Anteil an Bruchpunkten in der Alu-repeat-Region. DNA-Fusionsstellen innerhalb der BCR Major Breakpoint Cluster Region sind bei erwachsener CML deutlich im Zentromer angereichert, während pädiatrische CML eine zweite Anhäufung in den Telomeren aufweist, die sich in hohem Maße mit einer verlängerten Alu-repeat-Region überlappen.15 Diese Verteilung ähnelt einem Muster, das bei Philadelphia-positiver akuter lymphoblastischer Leukämie (Ph+ ALL) bei Erwachsenen mit M-BCR-Rearrangement beobachtet wurde.16, 17 Diese Unterschiede im Genom können zum aggressiveren klinischen Charakter der CML bei Kindern im Vergleich zur CML bei Erwachsenen beitragen.

Innerhalb der M-BCR zeigt die überwiegende Mehrheit der CML-Patienten die Transkript-Phänotypen e13a2 oder e14a2 (früher b2a2 und b3a2). Beide RNA-Varianten können entweder allein oder gleichzeitig auftreten. Dies ist abhängig vom alternativen Spleißen des e14a2 Transkripts, welches von Intron- und Exon-DNA-Polymorphismen beeinflusst wird.16-18 Es gibt widersprüchliche Berichte über den Einfluss dieser Transkript-Phänotypen auf die hämatologischen Befunde bei der Diagnose. Der Großteil13, aber nicht alle12 Studien bei Erwachsenen mit CML zeigen, dass bei Patienten mit einer Expression des e14a2 Transkripts häufiger hohe Thrombozyten-Zahlen beobachtet werden. Vergleichbare Studien mit einer kleinen Gruppe pädiatrischer Patienten mit CML19, 20 fanden keine klaren Muster. Jedoch waren die Transkript-Varianten bei den pädiatrischen Patienten in einer größeren Datenreihe mit 146 Patienten vergleichbar mit denen Erwachsener.13

Der Transkript-Phänotyp hat auch einen Einfluss auf die Kinetik der TKIs für das Ansprechen der Behandlung.21 Die klinische Bedeutung des Transkript-Typs auf die Rate des Ansprechens auf Imatinib wurde in einer großen Kohorte erwachsener Patienten in chronischer Phase evaluiert. Von ihnen wiesen 44% das Transkript e14a2, 41% e13a2 und 14% hatten beide Transkripte. Hanfstein et al. fanden bei erwachsenen Patienten (n = 1105) mit unterschiedlichen Transkripten einen signifikanten Unterschied in der medianen Zeit bis zum Erreichen eines molekularen Ansprechens (MMR) unter Imatinib. Bei Patienten mit dem Transkript e13a2 war die mediane Zeit bis zum Erreichen der MMR (18,4 Monate) länger im Vergleich zu denen mit dem Transkript e14a2 (14,2 Monate).22 Suttorp et al. fanden auch ein schnelleres Ansprechen auf Imatinib bei einer kleinen Kohorte von Kindern mit CML, die das Transkript e14a2 aufwiesen.23 Trotz dieser Ergebnisse bleibt Raum für Spekulationen (z.B. höhere Immunogenität durch den zusätzlichen 25. Amminosäurerest, der durch das Exon e14 codiert wird). Eine weitere Analyse der Transkript-Typen bei Kindern mit CML ist notwendig, um diese Ergebnisse zu validieren und ihre mögliche Rolle bei der Therapieentscheidung zu bewerten.

Unterschiede im klinischen Bild und Krankheitsprogression bei Erwachsenen und Kindern mit CML

Kinder und Jugendliche sowie junge Erwachsene12 mit CML-CP neigen zu einem klinischen Krankheitsbild mit aggressiveren Eigenschaften12,24,25, obschon deren Auswirkungen auf die Prognose fraglich sind. Über die Merkmale der pädiatrischen CML wurde in verschiedenen Studien berichtet, sie sind in Tabelle 1 zusammengefasst.12,24-28 Das Verhältnis der Kinder, die im fortgeschrittenen Krankheitsstadium (akzelerierte Phase [AP] oder Blastenkrise [BP]) diagnostiziert werden, ist höher als bei den Erwachsenen.3,10,11,29,30 Bei Kindern beträgt die durchschnittliche Milzgröße 8 cm unterhalb des Rippenbogens (zw. 0-25 cm).11 Dieser Wert unterscheidet sich nicht sehr von dem der Erwachsenen.31 Er ist jedoch proportional höher, weil die altersbezogene Größe der Milz bei Kindern kleiner ist als bei den Erwachsenen. In einem internationalen Register mit 200 Kindern mit CML lag der mediane Wert der Anzahl der weißen Blutkörperchen bei etwa 250 x 109/l (durchschnittliches Alter 11,6 Jahre [zw. 8 Monaten und 18 Jahren])11. Dieser Wert ist höher als der der Erwachsenen, welcher zwischen 80 x 109/l - 150 x 109/l liegt.32 Die aggressiven klinischen Merkmale zeigen sich besonders nach dem Kindesalter. Junge Erwachsene präsentieren bei Diagnose ein aggressiveres Krankheitsbild im Vergleich zu älteren Erwachsenen. Die GIMEMA CML-Arbeitsgruppe analysierte vor kurzem 2784 Patienten ≥ 18 Jahre25 und stellte fest, dass junge Erwachsene (18-29 Jahre) häufiger eine größere Milz als ältere Erwachsene hatten.25 Darüber hinaus erreichten junge Erwachsene ein niedrigeres komplettes zytogenetisches Ansprechen und niedrigere MMR-Raten im Vergleich zu älteren Erwachsenen.25 In einer Studie von Millot et al. erreichte im Verglichen mit erwachsenen Patienten eine höhere Anzahl von mit Imatinib behandelten Kindern keine BCR-ABL1 Transkript-Level ≤ 10%.27 Es bleibt zu untersuchen, ob mit TKIs der zweiten Generation bessere Ansprechraten erreicht werden können. Die Wirksamkeit von Nilotinib und Dasatinib bei Kindern mit neu diagnostizierter CML wurde in Phase 2 Studien untersucht, jedoch wurden noch keine Ergebnisse veröffentlicht (Tabelle 2).33-38

Prognosescores für Erwachsene sind nicht für Kinder mit CML anwendbar

Sokal-, Hasford- und EUTOS-Scores werden verwendet, um den Ausgang der Erkrankung für Erwachsene CML-Patienten vorherzusagen32,39,40  und die Behandlung festzulegen. Der Sokal-Score39 wurde für die Behandlung von Patientengruppen eingeführt, die mit Busulfan oder Hydroxyurea behandelt wurden. Der Hasford-Score32 wurde als bester Prädiktor für das  Überleben von mit Interferon-α behandelten Patienten angesehen. In jüngerer Zeit wurde der EUTOS-Score mit nur zwei Parametern  (Milzgröße und prozentualer Anteil Basophiler) zur einfacheren Berechnung eingeführt, um Patienten einer Hoch- oder Niedrig-Risiko-Gruppe zuzuordnen. Damit sollte das progressionsfreie Überleben, basierend auf dem Surrogate-Marker „frühes zytogenetisches Ansprechen auf Imatinib, nach 18 Monaten“ vorhergesagt werden. Sowie Sokal- als auch Hasford-Score prognostizieren das molekulare Ansprechen, das Risiko einer Progression in AP oder BP und das Langzeitüberleben von erwachsenen Patienten, die mit Imatinib behandelt werden. Sie sind somit als prognostische Marker in der TKI-Ära nützlich.

Die NCCN – Richtlinien (Version 1/2015) empfehlen, basierend auf dem Sokal- oder Hasford-Score, Dasatinib und Nilotinib für Mittel- und Hochrisikopatienten.8 Die Gültigkeit dieser Werte wurde jedoch nicht ausdrücklich für pädiatrische Patienten evaluiert und ihre prognostische Aussagekraft kann für diese Patienten nicht angewandt werden. Der Sokal39 - und Hasford32 -Score wurden in Gruppen definiert, die nur eine kleine Zahl von Kindern und Jugendlichen enthielten. Der EUTOS-Score40 wurde ausschließlich aus Daten von Erwachsenen (≥ 18 Jahre) abgeleitet. Wenn man den Sokal-Score39 benutzt, der auf Alter, Milzgröße, Thrombozyten-Zahl und Anzahl der Blasten basiert, würde ein 10-jähriger mit CML mit derselben Milzgröße und derselben Anzahl an Blutzellen ein niedrigeres Risiko als ein 60-jähriger Patient haben. Diese Schlussfolgerungen werden durch keine Daten unterstützt. Wenn Prognose-Scores auf CML angewandt werden sollen, sollte die altersentsprechende Milzgröße von Kindern berücksichtigt werden. Suttorp et al. versuchten, die drei Scores in einem "Sokal-Young-Score" mit 90 Kindern unter Imatinib (medianes Alter 11,6 Jahre [zw. 1 - 18]) zu bestätigen.41 Es zeigte sich eine hohe Dissonanz zwischen den vier Scores, was zu Bedenken über die Verwendung dieser Scores für das Risikomanagement und Therapieentscheidungen für Kinder mit CML führt.

Bei Erwachsenen Patienten korrelieren frühes molekulares und zytogenetisches Ansprechen mit dem Langzeitüberleben.42 Millot et al. untersuchten die Bedeutung eines frühen Ansprechens bei 40 Kindern mit neu diagnostizierter CML, die mit Imatinib behandelt wurden.27 Die Ergebnisse waren vergleichbar mit denen erwachsener Patienten.42 Kinder mit einem BCR-ABL1/ABL - Verhältnis ≤ 10% nach 3 Monaten Behandlung mit Imatinib erreichten nach 12 Monaten öfter eine komplette zytogenetische Remission und MMR als Patienten mit einem BCR-ABL1/ABL - Verhältnis > 10%. Diese Ergebnisse müssen in größeren Kohorten pädiatrischer Patienten bestätigt werden. Das frühe Ansprechen könnte die Patienten identifizieren, die alternative Behandlungsstrategien benötigen.27

Wirtsfaktoren können den andersartigen Nebenwirkungen der TKI, die bei Kindern mit CML beobachtet wurden, unterliegen

Imatinib ist für verschiedene Nebenwirkungen bekannt.43 Es stört den Knochenumbau und verändert den Knochenstoffwechsel bei erwachsenen Patienten.43,44 Kinder haben unausgereifte Knochengerüste. Der aktuelle Standard einer lebenslangen Therapie mit TKIs kann zu signifikanten Langzeitfolgen bei Kindern im Wachstum führen. Dies wurde in Jungtierversuchen gezeigt.45,46 Verschiedene Forschungsgruppen berichten über erhebliche Wachstumsanomalien bei Kindern mit CML unter Imatinib.47-55 Es gibt wenig Erfahrung über TKIs der zweiten und dritten Generation, aber Dasatinib scheint eine ähnliche Wirkung auf das Wachstum zu haben.48 Kinder vor der Pubertät scheinen deutlich mehr betroffen zu sein.29 Obwohl es in der Pubertät ein Aufholwachstum zu geben scheint, ist die endgültige Größe geringer als die berechnete Durchschnittsgröße der Eltern.47 Einige Berichte legen nahe, dass die Wachstumshormon/IGF-1 Achse durch TKIs betroffen ist45,48,56,57 und dass eine zusätzliche Behandlung mit Wachstumshormonen oder rekombinantem IFG-1 die endgültige Körpergröße bei Kindern, die mit Imatinib behandelt werden, steigern können. Jedoch wurden die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Strategie mit keiner Studie belegt.

TKIs können wegen ihrer fruchtschädigenden Wirkung nachteilige Auswirkungen auf einen Schwangerschaftsverlauf haben.58 Obwohl die Daten spärlich sind wird empfohlen, dass weibliche Patienten im gebärfähigen Alter unter TKIs nicht schwanger werden sollten. Die Behandlung mit TKIs sollte während einer Schwangerschaft unterbrochen werden, wenn die Patientin in tiefer molekularer Remission ist.58-61 Es wird dringend empfohlen, weibliche Teenager mit CML frühzeitig über reproduktive Gesichtspunkte aufzuklären, um die Therapietreue bei der Langzeitbehandlung aufrecht zu erhalten.

Eine möglicherweise wichtigere Frage für Kinder und Jugendliche mit CML ist, ob die Behandlung mit TKIs eine langfristige Auswirkung auf ihre zukünftige Fruchtbarkeit hat. Es gibt sehr wenige Belege über die Auswirkungen einer frühen TKI-Exposition auf die spätere Fruchtbarkeit bei Menschen. Die Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien variieren.57, 60, 62, 63 Ein paar Fallberichte beschreiben jedoch eine Abnahme der Fruchtbarkeitsmarker bei einem männlichen Teenager64 und einer weiblichen Jugendlichen65, die mit Imatinib behandelt wurden. Studien mit einem Langzeit-Follow-up bei mit Imatinib behandelten Kindern werden benötigt. 

Über Begleiterkrankungen bei Erwachsenen wie Funktionsstörungen der Schilddrüse66 und kardiovaskuläre Toxizität67-60 wurde bei Kindern bisher nicht berichtet. Da Kinder mit CML über eine viel längere Zeit eine Therapie mit TKIs erhalten als Erwachsene, können sie auch unerwartete Begleiterkrankungen entwickeln. Sorgfältige Nachsorgeuntersuchungen sind zwingend erforderlich. Obwohl es wichtig ist, mehr Daten in prospektiven Studien zu sammeln, empfehlen wir, dass bei Kindern, die mit TKIs außerhalb von Studien behandelt werden, bei jeder Visite zumindest Größe, Gewicht und Tanner-Stadien überwacht werden. Zusätzlich sollten regelmäßig das Knochenalter bestimmt und Dual-Röntgen-Asorptiometrie-Untersuchungen durchgeführt werden. Eine endokrinologische Untersuchung sollte erfolgen, wenn es auffällige Befunde gibt (Tabelle 3).3

TKIs scheinen bis zu einem gewissen Grad Störungen des Immunsystems zu verursachen70, die die routinemäßigen Impfungen bei Kindern beeinträchtigen. Lebendimpfstoffe werden nicht empfohlen.Totimpfstoffe sind sicher, auch wenn das humorale Ansprechen wie bei allen immungeschwächten Patienten vermindert ist.

Pädiatrische CML kann einen anderen Ansatz in Bezug auf die Behandlung mit TKIs erfordern

Die Ziele der CML-Therapie sind für Erwachsene und Kinder die gleichen: Remission der Erkrankung, geringeres Progressionsrisiko und Überleben.71 Allerdings muss die Behandlung der CML bei Kindern die zusätzliche Herausforderung berücksichtigen, dass diese Ziele bei gleichzeitiger Minimierung der Toxizität für 6 oder 7 Jahrzehnte erhalten werden müssen. Eine Heilung ist das ideale Ziel für alle Patienten - unabhängig von ihrem Alter. Bei älteren Patienten reicht es meist aus, die CML als chronische Erkrankung zu behandeln. Ziel ist, Patienten für einige Jahrzehnte durch die Behandlung mit TKIs in der chronischen Phase der CML zu halten. In der GIMEMA-Studie 25 wurde die kumulative Wahrscheinlichkeit einer Progression zur akzelerierten Phase und Blastenkrise nach 8 Jahren untersucht. Der prozentuale Anteil junger, mit TKIs behandelter Erwachsener lag bei 16% (95% Konfidenzintervall [CI], 8-31), was höher war als bei Erwachsenen (5%; 95% CI, 3-8) oder älteren Menschen (7%; 95% CI, 4-11). Kinder haben eine viel längere Lebenserwartung und sind deshalb einer längeren TKI-Exposition ausgesetzt. Bisher gibt es jedoch keine Daten über die langfristige Wirksamkeit der Therapie mit TKIs über 15 Jahre hinaus. Wie bereits geschrieben, führt die langfristige Behandlung mit TKIs zu potentiell schweren Langzeitfolgen und zu verschiedenen Auswirkungen beim heranwachsenden Kind im Vergleich zu Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen können bei den Kindern mit CML, die lebenslang TKIs ausgesetzt sind, kumulativ höher sein. Zusätzlich kompliziert wird dieses Problem durch die Berichte pädiatrischer Onkologen, dass die Therapietreue bei jungen Erwachsenen schlechter ist verglichen mit älteren Erwachsenen oder jüngeren Kindern.72,73 Dies macht den längeren Einsatz von TKIs zu einer weniger praktikablen Option für diese Patienten. Bei der Auswahl des TKIs ist es wichtig, die Therapietreue zu berücksichtigen. Die zweimalige tägliche Einnahme von Nilotinib kann für pädiatrische Patienten schwieriger sein als die einmal tägliche Gabe von Imatinib oder Dasatinib. TKIs mit besserem Geschmack könnten die Therapietreue bei pädiatrischen Patienten verbessern und sollten entwickelt werden. Eine andere Möglichkeit zu Steigerung der Therapietreue sind die direkte Überwachung oder verschiedene Erinnerungssysteme.74 Diese könnten bei Patienten mit suboptimalem Ansprechen auf TKIs benötigt werden. Ein weiterer Faktor, der berücksichtigt werden muss, sind die kumulativen Kosten der TKI-Therapie bei Kindern, die eine jahrzehntelange Behandlung benötigen. Mit der Einführung von Generika in naher Zukunft könnte dies jedoch gelöst werden.75 

Unter Berücksichtigung der aufgeführten Probleme ist es eindeutig, dass ein wichtiges Ziel des Therapie-Managements bei pädiatrischen CML-Patienten die Vermeidung einer lebenslangen Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern sein sollte. Eine mögliche Lösung ist der Therapie-Stopp nach einer bestimmten Zeit in tiefer molekularer Remission.9,76-78 Unterstützt wird dieser Ansatz bei Kindern und Jugendlichen mit CML durch die Ergebnisse der prospektiven Stopp-Imatinib-Studie (STIM) bei Erwachsenen (≥ 18 Jahre). Untersucht wurde die Möglichkeit des Absetzens von Imatinib für Patienten, die für mindestens 2 Jahre unter Imatinib in kompletter molekularer Remission (CMR) waren.9 69 von 100 Patienten konnten für mindestens 12 Monate nachuntersucht werden (Mittelwert 24 Monate [Bereich 13-30]) und 42 von 69 Patienten (61%) erlitten einen Rückfall. Die Wahrscheinlichkeit für diese 69 Patienten nach 12 Monaten in kompletter molekularer Remission zu bleiben, betrug 41% (95% CI, 29-52). Alle Patienten, die einen molekularen Rückfall erlitten, sprachen wieder auf die erneute Therapie mit Imatinib an. Bisher gibt es nur begrenzte Informationen über längerfristige Ergebnisse (> 5 Jahre) der CML-Patienten in kompletter molekularer Remission nach Absetzen der TKI.9,77 Eine intermittierende Gabe von TKIs79 könnte eine Möglichkeit sein, die langfristige Morbidität in pädiatrischer CML bei anhaltender molekularer Remission zu reduzieren.46,54 Es sind weitere Studien notwendig, um diesen Ansatz zu beurteilen.

Leider wird ein Therapie-Stopp nur in einer Untergruppe von Patienten in molekularer Remission möglich sein. Er geht nicht das Problem an, das die Mehrheit der Kinder vermutlich unter TKI -Therapie bleiben muss.9 TKIs zielen nicht auf leukämische Stammzellen ab, was vermutlich eine signifikante Rolle bei der Resistenz von Thyrosinkinasehemmern spielt.80-83 Die hier aufgeführten Faktoren sind zwingende Argumente für die Durchführung von Studien bei Kindern und Jugendlichen, um die Kombination von TKIs mit anderen Wirkstoffen wie JAK2 Inhibitoren83,84 und Interferon - α85,86, die leukämische Stammzellen angreifen, zu untersuchen. Mit dem Ziel der Vermeidung einer lebenslangen TKI-Behandlung sind Strategien, die die endgültige Eliminierung des CML-Klons ermöglichen - z.B. wie in jüngeren Studien bei der Behandlung der PH+ ALL87 die zeitlich begrenzte Gabe von Chemotherapie in Kombination mit TKIs - eine interessante Option bei der Behandlung der pädiatrischen CML.

BMT bei CML in Chronischer Phase spielt bei Kindern eine größere Rolle als bei Erwachsenen

Bis zur Verfügbarkeit von TKIs war die Blut- und Knochenmarktransplantation (BMT) die optimale kurative Alternative für Kinder und Jugendliche mit CML.88 Wegen der aggressiveren klinischen Merkmale und dem Nachweis unterschiedlicher Biologie und Wirtsfaktoren kann die pädiatrische CML nicht einfach nach Erwachsenenkriterien eingestuft und nach Richtlinien für Erwachsene behandelt werden. Als einzig etablierter therapeutischer Ansatz für lebenslange CML-Remission kann durch eine allogene Blut- und Knochenmarktransplantation eine lebenslange TKI-Therapie vermieden werden. Bis die Behandlung mit TKIs - möglicherweise in Kombination mit anderen Wirkstoffen - dahin gehend optimiert wird, dass eine dauerhafte Remission erreicht werden kann, wird die Knochenmarkstransplantation die einzige kurative Option bleiben.

Wägt man die Risiken gegen die Vorteile der Blut- und Knochenmarktransplantation bei Kindern mit CML ab, sind diese ähnlich wie die für einige nicht bösartige Erkrankungen wie Sichelzellanämie oder Thalassämie. Morbidität und Mortalität der Langzeittherapie zur Kontrolle dieser Erkrankungen werden gegen die potentiell höhere Toxizität, jedoch heilende Art der allogenen Blut- und Knochenmarktransplantation abgewogen. Kinder mit Thalassemie erhalten eine Therapie mit Transfusionen und Chelaten, durch welche sie Jahrzehnte auf einem niedrigen Level von Toxizität und Morbidität leben können. Kumulative Nebenwirkungen führen jedoch zu einer verkürzten Lebensdauer. Vergleichbar sind die Risiken von TKIs, auch wenn es wenige seltene, lebensbedrohende Komplikationen wie Pankreatitis und pulmonale arterielle Hypertonie gibt. Befragungen von Patienten mit Sichelzellanämie geben Einblick in die Wahrnehmung der Risiken gegenüber den Vorteilen einer risikovollen, aber heilenden Blut- und Knochenmarktransplantation und einer weniger toxischen, jedoch nicht heilenden Therapie wie die mit TKIs: 72% der befragten Patienten waren bereit, ein ≥5%iges Mortalitätsrisiko,  57%  ein ≥10%iges Risiko einer Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) zu akzeptieren und sich einer heilenden Stammzelltransplantation89 zu unterziehen. Während ihrer langen Geschichte wurden die Komplikationen der allogenen Blut- und Knochenmarktransplantation bei jüngeren Patienten gut festgestellt. Diese sind akute und chronische GVHD, Unfruchtbarkeit, Lungenfibrose, Hormonstörungen, Wachstums- und Entwicklungsstörungen sowie das metabolische Syndrom. Obwohl es besser sein könnte abzuwarten bis Patienten die Volljährigkeit erreichen, erhöht sich die Rate der transplantationsbedingten Mortalität (TRM) für mit gespendetem Nabelschnurblut durchgeführte Blut- und Knochenmarktransplantation schon ab einem Alter von 1690, was das zeitliche Fenster für die Entscheidungsfindung einschränkt.

Der derzeitige Erfolg der Blut- und Knochenmarktransplantation bei CML in chronischer Phase bei Erwachsenen und Kindern wurde in einigen Studien mit 90% angegeben91,92, während andere Studien niedrigere Zahlen zeigten (Tabelle 4).88,91,93,94 Langzeitergebnisse der Blut- und Knochenmarktransplantation (>2 Jahre) bei CML wurden in der Knochenmarktransplantations-Überlebens-Studie95 ausgewertet, worin nur 5% der Patienten jünger als 21 Jahre alt waren. In dieser Studie wurde die allgemeine Gesundheit bei 78% der Patienten als exzellent, sehr gut oder gut beschrieben. Der Hauptgrund für langfristige Komplikationen sind chronische GVHD und, zwar in geringerem Maße, die Verwendung eines nicht verwandten Spenders.95 

Seit der Einführung von TKIs hat sich die Zahl der allogenen Blut- und Knochenmarktransplantation bei Kindern und Jugendlichen sehr stark verringert. Der Grund ist die Abnahme früher mit der Einnahme von TKIs assoziierten Komplikationen verglichen mit Blut- und Knochenmarktransplantation. Doch auch bei der Blut- und Knochenmarktransplantation haben sich die Komplikationen seit dem Jahr 2000 durch ein besseres Management des Sinusoidal Obstruction Sydroms, von Infektionen und GVHD verringert.96 Dennoch haben Patienten, die sich einer BMT unterziehen müssen, durch den Eingriff ein höheres Mortalitätsrisiko. Die transplantationsbedingte Mortalität nach einem Jahr für eine risikoreichere akute Leukämie in kompletter Remission liegt bei 10%, die in der CML IV - Studie bei 7% (4/56) nach allogener Blut- und Knochenmarktransplantation in CR1. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass das Durchschnittsalter der Patienten in der CML IV - Studie 37 Jahre betrug. Dies repräsentiert somit nicht genau die pädiatrische Kohorte. Ein aktuelles Paper über die Ergebnisse einer kleinen Gruppe pädiatrischer Patienten, die eine Stammzelltransplantation28 erhielten, berichtet über eine transplantationsbedingte Mortalität von 0% nach durchschnittlich 52 Monaten Nachbeobachtung. Darüber hinaus meldet der US Patient Survival Report der Health Resources and Services Administration (HRSA) (http://bloodcell.transplant.hrsa.gov/research/transplant_data/us_tx_data/survival_data/survival.aspx) eine transplantationsbedingte Mortalität nach 100 Tagen von 0% nach Blut- und Knochenmarktransplantation mit verwandtem Spender und 5% mit einem nicht verwandten Spender für Patienten <21 Jahre mit CML CR1. Eine verstärkte Anwendung intensitätsreduzierter allogener BMT führte zu einer Verringerung transplantationsassoziierter Mortalität, wobei das Risiko von GVHD höher sein kann.97 Die Verwendung von Alemtuzumab, Antithymocitglobulin und nach der Tansplantation Cyclophosphamid führten ebenso zu einer signifikanten Abnahme von akuter und chronischer GVHD.98-102

Mit dem Fokus auf das schnelle Ansprechen von TKIs und den wenigen damit assoziierten Toxizitäten gibt es keinen übereinstimmende Meinung über die Rolle der allogenen Blut- und Knochenmarktransplantation, einschließlich der humanen Leukozyten-Antigen identischen Geschwister-Spender-Knochenmarktransplantation für CML in Chronischer Phase bei Ansprechen auf die Therapie mit TKIs. Mangelnde Therapietreue und Kosten können den Erfolg der TKI-Therapie einschränken, auch die Verfügbarkeit eines Spenders ist ein Problem.

Der Fachbereich ist bereit, die Möglichkeiten für eine langfristige Heilung pädiatrischer CML neu zu bewerten und Beweise für die spezifische Biologie der pädiatrischen Stammzelle und des Wirts zu sammeln und fordert eine Neubewertung der Rolle der einzelnen TKIs als optimale Therapie sowie die der Blut- und Knochenmarktransplantation. Die aktuelle Entwicklung toxizitätsreduzierter Blut- und Knochenmarktransplantation, insbesondere der humanen Leukozyten-Antigen identischen Geschwisterspende mit ihren besseren Überlebensergebnissen, können in der Zukunft eine größere Rolle bei der Behandlung von Kindern mit CML spielen. Leider gibt es keine guten prognostischen Kriterien diejenigen pädiatrischen CML–Patienten in chronischer Phase zu identifizieren, die trotz längerer Behandlung mit TKIs ein erwartetes ereignisfreies Überleben von weniger als 80% haben und die von einer Blut- und Knochenmarktransplantation profitieren würden. Bisher sind die einzigen Indikationen für eine Blut- und Knochenmarktransplantation bei Kindern und Jugendlichen ein Therapieversagen der TKIs, eine Progression der CML während TKI-Therapie oder CML in Blastenkrise. Benötigt werden bessere prognostische Kriterien zur Beurteilung des Langzeitüberlebens und der Komplikationen der mit TKIs therapierten CML-CP sowie Studien, die die toxizitätsreduzierte Blut- und Knochenmarktransplantation für pädiatrische CML-Patienten in chronischer Phase beurteilen.

Zusammenfassung

Die CML bei Kindern hat aggressivere Merkmale und die neuesten Arbeiten zeigen Unterschiede in der Zell-Biologie bei Kindern und Erwachsenen, die für die klinischen Abweichungen in der CML-Präsentation, Progression und dem Ansprechen auf die Behandlung verantwortlich sein können. Ärzte müssen um die Wirtsfaktoren bei Kindern wissen, die zu verschiedenen mit TKIs assoziierten Begleiterkrankungen führen. Die Aussicht auf eine jahrzehntelange TKI-Behandlung weckt die Frage, welchen Kindern in der ersten CML in erster Chronischer Phase eine Blut- und Knochenmarktransplantation angeboten werden sollte. Hierzu sollten zukünftige Untersuchungen abgewartet werden. Klinische Studien, die die Möglichkeit einer intermittierenden TKI-Therapie oder einen Therapie-Stopp untersuchen sowie die Erprobung neuer Wirkstoffe, die auf CML-Stammzellen abzielen, sollten bei Kindern bevorzugt erwogen werden. Eine internationale Zusammenarbeit, die Finanzierung größerer Studien sowie der Aufbau einer gemeinsamen klinischen Datenbank für pädiatrische CML werden dringend benötigt, um unbeantwortete Fragen und Probleme in Angriff zu nehmen.

Urheberschaft

Mitwirkung: Alle Autoren haben das Manuskript geschrieben und bearbeitet.

Erklärung von Interessenskonflikten: N.H. hat als Berater für Pfizer und als Berater für Sanofi gedient. F.M. hat als Berater für Pfizer gedient und war Sprecher für ARIAD und Novartis. M.S. hat Forschungsmittel von Novartis und Bristol-Myers Squibb erhalten und hat Gutachten für Pfizer zur Verfügung gestellt. Die übrigen Autoren erklären, keine konkurrierenden finanziellen Interessen zu haben.

Korrespondenz: Nobuko Hijiya, 225 E. Chicago Ave, Box # 30, Chicago, IL 60611; E-mail: oder .

Danksagung

Die Autoren danken Stacey Tobin zur Unterstützung bei der Sprachbearbeitung und William J. Muller für wertvolle Diskussionen über Impfempfehlungen bei immungeschwächten Patienten.

  • Eingereicht 5. Juni 2015
  • Akzeptiert 23. Oktober 2015

© 2016 von der American Society of Hematology

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Ursprungstext:

Pediatric chronic myeloid leukemia is a unique disease that requires a different approach. Nobuko Hijiya,1,2 Kirk R. Schultz,3 Markus Metzler,4 Frederic Millot,5 and Meinolf Suttorp. BLOOD, 28 JANUARY 2016, VOLUME 127, NUMBER 4. doi:10.1182/blood-2015-06-648667. Übersetzung aus dem Englischen durch Conny, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit

 

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