Die spezielle Situation von Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit CML unterscheidet sich in mancher Hinsicht von dem, was man üblicherweise bei CML-Patienten erwartet, da diese Erkrankung durchschnittlich im Alter von 65 auftritt. Ein Fachartikel von Ärzten vom MD Anderson Krebszentrum in den USA widmet sich dieser Fragestellung. Wir haben den Artikel auf Deutsch übersetzt.

Übersicht

In den letzten zwei Jahrzehnten wurden viele Verbesserungen in der Behandlung von Patienten mit Leukämie erreicht. Die Forschung auf diesem Gebiet fokussiert sich oft auf die jüngsten und ältesten Altersgruppen der Patienten. So haben die Patienten zwischen diesen beiden Altersgruppen relativ wenig Aufmerksamkeit erhalten, mit nur wenigen auf sie zugeschnittenen Studien. Diese bedeutende „Alterslücke“ weist auf eine besondere, schwierig behandelbare Gruppe von Patienten hin, die als Jugendliche und junge Erwachsene (engl. AYA, Adolescents and Young Adults) bekannt sind. In der Literatur unterschiedlich beschrieben, von den späten „Teenagern“ bis zum Alter von 40 Jahren, repräsentiert die AYAs-Gruppe der Patienten eine empfindliche Untergruppe von Patienten, für die eine besondere Aufmerksamkeit zur Entwicklung von Behandlungsstrategien mit einem parallelem Schwerpunkt auf besondere Unterstützungssysteme einschliesslich multidisziplinärer psychosozialer Pflege notwendig ist.

Trotz der grossen Fortschritte, die für die Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie (CML) realisiert wurden, befand sich die AYA-Gruppe selten im Fokus spezifischer Berichte und Studien, und der Ausgang der Behandlung scheint hinter demjenigen der durchschnittlichen Bevölkerung herzuhinken. Diese von Naveen Pemmaraju und Jorge Cortes vom Department of Leukemia, M.D. Anderson Cancer Center in Houston, USA veröffentlichte Übersichtarbeit fokussiert sich auf die Untergruppe der AYA-Patienten mit CML, fasst die verfügbaren Daten und neuen Entwicklungen zusammen und diskutiert die Behandlungsmöglichkeiten für die Patienten dieser Gruppe.

Einleitung

Während der letzten zwei Jahrzehnte haben sich signifikante Verbesserungen der Behandlungsergebnisse bei Patienten mit bösartigen hämatologischen Erkrankungen ergeben. Insbesondere Kinder haben innerhalb relativ kurzer Zeit eine bemerkenswerte Verbesserung ihrer Behandlungsergebnisse erfahren. Vor allem wurde dies in der Behandlung der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) bei Kindern gezeigt, wo die historisch schlechten Behandlungsergebnisse mittlerweile zu einer Heilungswahrscheinlichkeit von nahezu 90% verbessert werden konnten. Auch die Patienten am anderen Ende des Spektrums, ältere Erwachsene, standen im Fokus vieler Forschungsarbeiten der letzten Jahre, obwohl die Fortschritte viel bescheidener waren.

Die Geschichte und der Fortschritt der Behandlung von Patienten mit CML ist bemerkenswert, weil die Patienten einige der besten Therapieergebnisse bei Leukämie und eine dramatische Veränderung des natürlichen Verlaufs der Erkrankung erfahren, die ohne Vergleich bei Krebserkrankungen ist und besonders durch die moderne Ära der Tyrosinkinasehemmer präsentiert wird. Die CML wurde historisch als eine Erkrankung älterer Erwachsener angesehen, mit einem Altersmedian von 67 Jahren in den nationalen Registern. Allerdings wird eine wachsende Untergruppe von Patienten in jüngeren Jahren diagnostiziert. Tatsächlich ist der Altersmedian, der in den meisten Studien angegeben wird, mindestens ein Jahrzehnt jünger.

Seit kurzem wird mehr Aufmerksamkeit auf eine Untergruppe von Krebspatienten gelenkt, die sich zwischen den beiden Extremen des Lebens befindet: Jugendliche und junge Erwachsene. Diese Untergruppe repräsentiert eine wachsende, dynamische Gruppe von Patienten mit besonderen Ansprüchen in Bezug auf ihre Erkrankung, ihre psychosozialen Bedürfnisse und therapeutische Herausforderungen. Das Feld der AYA-Onkologie hat ein „Alterslückenphänomen“ erkannt, bei dem die AYA-Patienten verschiedener Tumortypen, einschliesslich der hämatologischen Erkrankungen, unter einer Zeitverzögerung bezüglich verbesserter Behandlungsergebnisse leiden. Auf dem Feld der Leukämieforschung wurde dieses Phänomen am besten (und nahezu exklusiv) unter ALL-Patienten untersucht, den sogenannten AYA-ALL-Patienten, weil diese Leukämieunterart klassischerweise die häufigste, jüngere Patienten betreffende Leukämie ist. Bei anderen Leukämien einschliesslich der CML ist wenig über die Patientencharakteristik und die Behandlungsergebnisse bekannt. Dieser Artikel beschäftigt sich mit der Zusammenfassung den verfügbaren Informationen betreffend CML AYAs und der Diskussion zukünftiger Forschungen auf diesem sich entwickelnden Feld.

Definition von AYA

Der Altersbereich für die Definition von AYA-Patienten ist sehr variabel und im Fluss, seit sich mehr Aufmerksamkeit auf dieses besondere Feld richtet. Verschiedene Altersbereiche wurden vorgeschlagen, z.B. zwischen 12 und 24 Jahren, zwischen 15 und 25 Jahren, oder 15-29 Jahren. Erst kürzlich wurde in den AYA Oncology Progress Review Group and National Comprehensive Cancer Network - Leitlinien ein Altersbereich 15 bis 39 Jahren vorgeschlagen, ähnlich zum vorgeschlagenen „Surveillance Epidemology and End Results (SEER) – Altersbereich von 16-39 Jahren. Dieser Übersichtsartikel wird sich mit den Untersuchungen, die Patienten des weitesten Altersbereichs von 15-39 Jahren einschließen, beschäftigen, um einen breiteren Bereich von Studien betreffend des CML-AYA-Feldes einzuschliessen. Die meisten dieser Studien repräsentieren eine Untergruppe grösserer Untersuchungen, die Patienten aller Altersgruppen oder meist Erwachsene umfassen.

Behandlungsergebnisse

Über die Behandlungsergebnisse der CML- AYA- Population ist wenig bekannt. Weil die CML normalerweise als eine Erkrankung von Patienten in ihren 60ern und 70ern angesehen wird, stellen die Patienten der AYA-Gruppe eine kleine Untergruppe der in klinische Studien eingeschriebenen oder in Bevölkerungsstudien beschriebenen CML-Patienten dar. Nur wenige Berichte haben die Charakteristik und Behandlungsergebnisse dieser Patientenpopulation besonders untersucht.

Zwei verschiedene epidemiologische Studien enthalten Analysen der SEER-Datenbank über verschiedene Zeitabschnitte. Die von Brunner et al. durchgeführte Studie zeigt, dass die Patienten aller Altersgruppen eine Verbesserung der Behandlungsergebnisse erfahren haben (Zeitabschnitt ab Jahr 2000), wenn sie mit den Ergebnissen der Ära vor den Tyrosinkinasehemmern verglichen werden, einschliesslich der jüngsten erfassten Altersgruppe von 15-44 Jahren. Diese Altersgruppe, die der AYA-Altersgruppe ähnelt, umfasste 1356 Patienten oder 27% der insgesamt untersuchten Patienten (5138 Patienten in der SEER-Datenbank von 2000-2005). Eine andere Untersuchung der SEER-Datenbank von Chen et al. betrachtet einen Rückblick auf CML-Patienten aller Altersgruppen bis ins Jahr 1975 zurück. In dieser Untersuchung fanden die Autoren der Studie eine Verbesserung des relativen Überlebens in allen Altersgruppen ausser für pädiatrische Patienten unter 15 Jahren, einschliesslich einer Verbesserung in der AYA-Gruppe (hier definiert zwischen 15 und 29 Jahren). Wichtig ist, dass in der Untersuchung von Chen et al. Patienten eingeschlossen waren, die vor der TKI-Ära (zurückgehend bis 1975) behandelt wurden und die deshalb Patienten einschliesst, die Interferon und allogene Stammzelltransplantationen als Standardbehandlung erhielten. Diese Untersuchungen zeigen so, dass die Einführung der TKI in die Behandlungsalgorithmen der CML-Patienten einschliesslich der AYA-Patienten das Behandlungsergebnis beträchtlich verbessert und die Vermutung nahelegt, dass die Lebenserwartung sich derjenigen der Normalbevölkerung annähert. Dabei stellt sich die Frage, ob das Behandlungsergebnis der AYA-Patienten dem der älteren Patienten ähneln könnte oder nicht.

Tabelle 1 und 2 fassen die Basisdaten und die Ergebnisse der beiden grossen Berichte über CML-AYAs zusammen. Eine derartige Untersuchung von Pemmaraju et al. hat rückblickend in klinische Studien einer Institution eingeschriebene CML-Patienten untersucht. In diesem Bericht machen AYA-Patienten von 15-29 Jahren etwa 13% (61) der Gesamtzahl von 468 erwachsenen Patienten mit einem Altersmedian von 47 Jahren aus.

Bemerkenswert war, dass in dieser Untersuchung AYA-Patienten eine geringere Rate vollständigen zytogenetischen, guten und vollständigen molekularen Ansprechens im Vergleich mit den anderen Patienten hatten. Es gab einen Trend zu einem schlechteren ereignisfreien Überleben bei der AYA-Population als bei älteren Patienten. Obwohl die Raten des Gesamtüberlebens und progressionsfreien Überlebens sich nicht statistisch signifikant unterschieden, könnte die Beobachtungszeit nicht lange genug und die Patientenzahl nicht gross genug gewesen sein, um den auf der Basis des Ansprechens erwarteten Unterschied zu zeigen. Diese Ergebnisse stellen immer noch einen unerwarteten Trend in Richtung eines schlechteren Behandlungsergebnisses für die AYA-CML-Gruppe dar.

Kürzlich haben Kalmati et al. eine Analyse des deutschen CML IV-Studiendatensatzes vorgenommen, der 1520 CML-Patienten aller Altersklassen in einer randomisierten Studie umfasst. Die Autoren unterteilten die CML-Patienten nach dem Alter und beschrieben 120 Patienten zwischen 16 und 29 Jahren, die die AYA-Altersgruppe dieser Analyse ausmachten. Ähnlich wie Pemmaraju et al., fanden Kalmanti et al., dass die CML-AYA-Patienten 8% der Gesamtzahl der untersuchten CML-Population ausmachten und mehr Milzvergrößerung und auch höhere Zahlen weisser Blutzellen im Vergleich mit älteren Patienten aufwiesen, was darauf hinweist, dass AYAs an aggressiveren Erkrankungen leiden könnten.

Eine zusätzliche Feststellung dieser Untersuchung zeigte, dass die AYA-CML-Patienten einen grösseren Anteil von BCR-ABL-Levels oberhalb von 10% nach Internationaler Skala zum 3-Monats-Meilenstein als die älteren Patienten hatten; ein Merkmal, das als Indikator für ein schlechteres Langzeitergebnis angesehen wird. Trotzdem waren in dieser Analyse keine Unterschiede im zytogenetischen oder molekularen Ansprechen zwischen den AYAs und den älteren Patienten feststellbar. Die Schlussfolgerung aus dieser Analyse umfasst die Bestätigung, dass die CML-AYA-Patienten in der Tat eine besondere Gruppe von CML-Patienten mit besonderen klinischen Eigenschaften darstellt. Sie gibt zum einen den Hinweis darauf, dass einige dieser Patienten einen aggressiveren Erkrankungsverlauf haben könnten, der eine engmaschigere Überwachung und weitere Untersuchungen erfordert, andererseits zeigt sie aber auch, dass diese Patienten kein schlechteres Behandlungsergebnis bezüglich des Überlebens als ältere Patienten haben.

Diese beiden Berichte, die relevantesten zur Definition des Behandlungsergebnisses von AYA-CML-Patienten, unterscheiden sich so etwas in ihren Ergebnissen. Es ist wahrscheinlich eine Vielfalt von Ursachen, die eine Erklärung der scheinbaren Diskrepanzen zwischen diesen Untersuchungen liefert. Erstens ist es eine seltene Untergruppe der Patienten, die nur 13-27% der gesamten CML-Population ausmacht (wobei die CML selber schon eine selten Erkrankung ist, mit geschätzt nur 5920 Fällen in den USA im Jahre 2013). Darüber hinaus sind beide Untersuchungen rückblickende Analysen von Untergruppen der Patienten grösserer Studien als prospektive Studien dieser speziellen Patientengruppe. Definitive Schlussfolgerungen auf Basis dieser geringen Zahl von Patienten sind unter diesen Umständen nur schwer zu ziehen.

Zweitens hat sich die Bedeutung einer weitverbreiteten Nutzung der allogenen Stammzelltransplantation, besonders als Rettung für viele dieser AYA-Patienten, mit der Zeit verändert und weiterentwickelt und könnte ein den Behandlungserfolg definierender Faktor sein. Im Einzelnen könnte die Überlebensrate deutlich durch die Nutzung, den Zeitpunkt und die Art einer Stammzelltransplantation beeinflusst sein. Die Nutzung und die Umstände, unter denen eine Transplantation für diese Patienten verwendet wurde, sind in diesen Studien nicht klar definiert.

Drittens basiert die Studie von Pemmaraju et al. auf den Erfahrungen einer einzelnen Institution mit Patienten aus klinischen Studien, während die Daten der deutschen Studie aus einer multizentrischen klinischen Studie stammen.

Viertens ist die Frage der Therapietreue über die Zeiträume und über die Altersgruppen ein wichtiges Thema mit grosser Bedeutung für die verschiedenen demographischen und sozioökonomischen Gruppen. Das ist besonders relevant, weil die Therapietreue mit dem Erreichen molekularen Ansprechens bei CML-Patienten zusammenhängt.

Zusätzlich beeinflussen wechselnde Kostenübernahme und Kostenschemen die Art der Interaktionen der AYA-Patienten. Auch das sich ewig ändernde US-Gesundheitssystem könnte einen wesentlichen Einfluss auf den langfristigen Behandlungserfolg haben. Beispielsweise in Texas, woher die Mehrheit der von Pemmaraju eingeschlossenen Patienten stammt, gibt es einen hohen Anteil von Patienten ohne Krankenversicherung, die Schwierigkeiten mit dem Zugang zur Behandlung haben, selbst wenn die Medikamente im Rahmen einer Studie gegeben werden. In anderen Teilen der Welt ist der Zugang zur Gesundheitsversorgung universeller und breit verfügbar. In zukünftigen Studien wird es von grossem Interesse sein, die Frage der Therapietreue vis-à-vis mit dem Gesundheitssystem des Patienten weiter zu vergleichen und Unterschiede zwischen AYA-CML-Patienten in den verschiedenen Gesundheitssystemen der Welt zu untersuchen, in nationalisierten/monopolisierten Systemen wie in einigen europäischen Ländern oder in den privaten vielfältigen Systemen wie in den USA. Schliesslich können andere sozioökonomische Faktoren, die in diesen Studien nicht untersucht wurden, einen Einfluss auf das Behandlungsergebnis der Patienten haben. Zum Beispiel könnten junge Patienten mit besserer Bildung oder solche, die noch von ihren Eltern unterstützt werden, ein besseres Behandlungsergebnis als solche mit geringem Bildungsstand oder weniger Unterstützung (z.B. ohne Familienmitglieder, sprachliche Verständigungsprobleme usw.) haben. Kulturelle Unterschiede (z.B. aktive Beteiligung an der Behandlung, Aversionen gegenüber traditionellen Behandlungsmethoden usw.) könnten auch eine wichtige Rolle spielen. Auf die AYA-CML-Patienten fokussiertere Studien, die den Behandlungserfolg messen und ihn mit all diesen Faktoren korrelieren, um ihren Einfluss auf das Ansprechen und Raten des Absetzens zu untersuchen, sind klar berechtigt.

Behandlungsstrategien für den CML-AYA-Patienten

Es gibt derzeit keine spezifischen Standards oder Empfehlungen zur Behandlung von AYA-CML-Patienten. Deshalb werden normalerweise die Empfehlungen für erwachsene Patienten vorgeschlagen, weil man nicht das Gefühl hat, dass ein spezieller medizinischer Ansatz notwendig wäre. Die Standardbehandlung mit zuerst Tyrosinkinasehemmern, ob mit der ersten Generation Imatinib oder den Tyrosinkinasehemmern der zweiten Genration Dasatinib oder Nilotinib, sollte den AYA-Patienten genauso wie den älteren Patienten angeboten werden. Die Therapien zu Rettung im zweiter und späterer Linie sollten auch wieder alle verfügbaren Behandlungen einschliessen, für AYA-Patienten wie für ältere Patienten, ohne Altersbeschränkungen für jüngere Patienten der AYA-Gruppe, einschliesslich der neuere TKI, die noch nicht in erster Linie eingesetzt werden und diverser, erst kürzlich von der FDA zugelassener Medikamente (Ponatinib, Bosutinib, Omacetaxin, Teilnahme an einer klinischen Studie oder allogene Stammzelltransplantation).

Mit im Vergleich zur Gruppe der älteren Patienten besonderem Augenmerk auf die AYA-Gruppe wurde die allogene Stammzelltransplantation historisch als eine besser verfügbare Option für die Fälle einiger jüngerer Patienten in den Vordergrund gestellt (vor allem bei solchen mit molekularen Mutationen wie T315I). Eine Studie zur Stammzelltransplantation, die von Saussele et al. durchgeführt wurde, basierend auf der zwischenzeitlichen Analyse der deutschen CML-IV-Studie (insgesamt 1272 Patienten), untersuchte 84 aufeinander folgende Patienten, die sich einer Stammzelltransplantation unterzogen haben. Die Kriterien für diese Studien umfassten: niedriger „European Group for Blood and Marrow Transplantation“ - Score, CML in fortgeschrittener Phase oder Imatinib-Versagen. Der Altersmedian der 84 Patienten betrug 37 Jahre (16-62 Jahre). Die transplantationsbedingte Sterblichkeit war 8%. Die Überlebensraten nach 3 Jahren für die 56 Patienten mit CML in chronischer Phase (n=56) war 91%, für Patienten mit CML in fortgeschrittener Phase 59% (n=28). Insgesamt 88% der transplantierten CML-Patienten erreichten eine vollständige molekulare Remission. Es wurde kein Unterschied im Gesamtüberleben zwischen der Gruppe der Transplantierten und der nicht Transplantierten festgestellt (mittels Paarvergleich). In dieser Untersuchung gab es keine spezifische Auflösung bezüglich der jüngeren AYA Patienten (16-29 Jahre), da der Median der Untersuchung 37 Jahre betrug.

Trotz des Glaubens, dass die AYA-Patienten eine Gruppe von Patienten darstellen könnten, für die eine Transplantation bereits früher im Behandlungsverlauf in Betracht gezogen werden könnte, sollte beachtet werden, dass bis jetzt keine Daten zur Verfügung stehen, die ein besseres langfristiges Therapieergebnis im Vergleich zur TKI-Standardbehandlung bestätigen. Bedeutend ist auch, dass die Transplantation weiterhin mit einem Risiko der Invalidität und Sterblichkeit behaftet ist, und dass dieses Risiko selbst in dieser Gruppe mit tieferer transplantationsbedingter Sterblichkeit dasjenige der Behandlung mit TKI überschreitet. Umgekehrt liefern die möglichen Nebenwirkungen einer über viele Jahre laufenden Langzeitbehandlung mit TKI ein Argument für eine Transplantation. Der Meinung der Autoren nach sollte AYA-Patienten, die eine Resistenzbildung oder Unverträglichkeit gegen die Erstlinientherapie entwickelt haben, ein Zweitlinien-TKI unter engmaschiger Beobachtung angeboten werden. Die Einleitung einer Beratung zur Transplantation und möglicherweise eine Suche nach verwandten Spendern könnte angemessen sein, aber die Autoren empfehlen keine Transplantationen, bevor bei den Patienten mindestens zwei oder möglicherweise mehr TKI versagt haben.

Schwangerschaft und CML

Unter der AYA-Population der Krebspatienten stellen Bedenken über die Erhaltung der Fruchtbarkeit und über Schwangerschaft ein wichtiges Thema dar. Derzeit existieren keine akzeptierten universellen Leitlinien für die Behandlung von CML-Patienten während der Schwangerschaft, weil es dazu nur sehr begrenzte Studien gibt. Eine Studie von Ault et al. betrachtete 19 Schwangerschaften unter 18 CML-Patientinnen am M.D. Anderson Cancer Center. Zehn dieser Patientinnen wurden während der Behandlung mit Imatinib Schwanger. Alle diese Patientinnen waren in der Lage, Imatinib sofort nach der Entdeckung der Schwangerschaft abzusetzen, die mittlere Expositionszeit gegenüber Imatinib vom Zeitpunkt der Empfängnis bis zum Absetzen betrug 4 Wochen (4-9 Wochen). Eine der Patientinnen hatte eine Zwillingsschwangerschaft. Diese Gruppe befand sich im Mittel 8 Monate unter Behandlung mit Imatinib (1-52 Monate) wegen CML (chronische Phase, n=9, akzelerierte Phase, n=1). Die mittlere Dauer der Unterbrechung der Behandlung mit Imatinib war 7 Monate (1-21 Monate). Es gab 5 Fälle anderer Behandlungsarten während der Schwangerschaften: Hydroxyharnstoff (n=3), Interferon alpha (n=1) und Leukapherese (n=1), wobei in einem Fall ein vollständiges hämatologisches Ansprechen erreicht wurde. Insgesamt 6 Patientinnen zeigten ein Ansteigen der Philadelphia-positiven Metaphasen während der Schwangerschaften, während sie Imatinib abgesetzt hatten. Zwei der Frauen erlitten nach dem Absetzen von Imatinib eine spontane Fehlgeburt, und eine Patientin entschied sich für einen Schwangerschaftsabbruch. Am Ender der sieben anderen fortgesetzten Schwangerschaften wurden 8 Kinder geboren (eine Zwillingsgeburt) mit einem Gewichtsmedian von 5lb 13 oz (5 lb 2oz bis 6lb 13 oz). Eines dieser Kinder wies bei der Geburt eine Hypospadie (angeborene Entwicklungsstörung der Harnröhre) auf (es wurde normal chirurgisch behandelt, ansonsten handelte es sich um ein gesundes Kind). Die anderen 7 Neugeborenen waren frei von Komplikationen. Zum Zeitpunkt der Publikation war das durchschnittliche Alter dieser Kinder 17 Monate (3-53 Monate), wobei sich alle normal entwickelten und die Wachstumsmeilensteine erreicht wurden. Die Patientinnen (n=10) wurden nach der Geburt oder dem Abbruch alle weiter mit Imatinib behandelt. Bei einer mittleren Beobachtungszeit von 18 Monaten (5-48 Monate) erreichten 9 Patientinnen ein vollständiges hämatologisches Ansprechen, drei von ihnen erreichten auch ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen, keine von ihnen erreichte ein gutes molekulares Ansprechen. Die eine Patientin, die kein hämatologisches Ansprechen erreichte, entwickelte eine Blastenkrise und starb 22 Monate nach der Geburt.

In der männlichen Kohorte zeugte ein Patient zwei Kinder unter Imatinib-Behandlung. Für die mittlere Behandlungsdauer mit Imatinib in dieser Gruppe wurden 18 Monate (4 Wochen bis 48 Monate) beobachtet. Es wurden 8 gesunde Kinder geboren, und eine Fehlgeburt beobachtet. Bezüglich Missbildungen wurde eine milde Verdrehung des Dünndarms festgestellt (chirurgischer Routineeingriff ohne Komplikationen). Die Kinder dieser Kohorte hatten zum Zeitpunkt der Publikation ein mittleres Alter von 38 Monaten (3-54 Monate), ohne dass es Berichte über Anomalien gegeben hätte. Keiner der Patienten hatte seine Behandlung mit Imatinib nach der Empfängnis unterbrochen. Sieben der acht Patienten (88%) erreichten ein vollständiges hämatologisches Ansprechen und alle dieser 88% erreichten auch ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen. Der eine übriggeblieben Patient erfuhr schliesslich die Weiterentwicklung der CML und starb 42 Monate nachdem die Empfängnis bemerkt wurde, an einer CML-Blastenkrise.

Die zweite Untersuchung, die sich mit diesem Problem befasst, stammt von Pye et al. In diesem Bericht über 180 mit Imatinib behandelte Patientinnen (meistens wegen CML) wurden die Ergebnisse direkt an den Arzneimittelhersteller geschickt oder in 125 Fällen bzw. 69% der Patientinnen an eine der zwei teilnehmenden Institutionen. Unter den Patientinnen, für die das Ergebnis der Schwangerschaften bekannt ist, hatten 28% einen Schwangerschaftsabbruch gewählt und 50% normale Kinder geboren. Angeborene Missbildungen wurden bei 12 Kindern beobachtet, von denen 3 zu Sorge Anlass gaben; einschliesslich Nabelschnurbruch in allen dreien dieser Fälle; ausserdem traten sowohl Wirbelveränderungen und Nierenmissbildungen bei zwei dieser drei Fälle auf. Die Daten zu Schwangerschaften unter Exposition gegenüber anderen Tyrosinkinasehemmern sind viel begrenzter. Im Gegensatz dazu gibt es verschiedene Einzelfallberichte über Säuglinge, die während der Schwangerschaft TKI ausgesetzt waren und ohne feststellbare Abnormitäten geboren wurden. Wie auch immer, diese Einzelfallberichte stellen nur Anekdoten dar und können nicht als Beleg für die Sicherheit dieses Ansatzes betrachtet werden. So ist, basieren auf den verfügbaren Informationen und den Daten aus Tierversuchen, die nahelegen, dass Imatinib fruchtschädigend ist, die aktuelle Empfehlung für weibliche Patienten, Imatinib zu vermeiden, wenn sie Schwanger werden.

Ein anderes Dilemma für junge AYA-Patienten stellt der Wunsch, während der Behandlung mit TKI schwanger zu werden, dar. Es gibt derzeit keine formelle Kontraindikation für einen männlichen Patienten, ein Kind unter Behandlung mit TKI zu zeugen. Trotzdem stehen weibliche Patienten den Herausforderungen einer Schwangerschaft gegenüber und müssen die Behandlung mit den TKI unterbrechen, wenn sie schwanger werden. Zwei wesentliche gegensätzliche Faktoren spielen in dieser Situation eine Rolle: die Notwendigkeit der gesunden Entwicklung des Kindes und die Notwendigkeit, die Gesundheit der Mutter zu erhalten sowie eine Progression der Erkrankung zu vermeiden. Soweit möglich sollte den weiblichen Patienten zur Familienplanung und zum Abwarten, bis ein tiefes molekulares Ansprechen erreicht ist, geraten werden.

Die Behandlung sollte dann unterbrochen werden, um die Zeugung zu erreichen, und die Patientinnen während der Schwangerschaft ohne Therapie gehalten werden. In der Praxis der Autoren wird auch bei Verlusten des molekularen, zytogenetischen und sogar meist bei Verlust des hämatologischen Ansprechens keine Intervention vorgenommen. Wenn die Behandlung absolut notwendig wird, kann sie idealerweise bis ins dritte Schwangerschaftsdrittel herausgezögert werden, wo am wenigsten Einfluss auf Wachstum und Entwicklung des Fötus zu erwarten ist. Interferon und Hydroxyharnstoff wurden eingesetzt, und es existieren anekdotische Hinweise, dass bei einigen Patientinnen der Einsatz sicher sein könnte. Die Autoren ziehen Hydroxyharnstoff vor, weil es besser verträglich ist und eine schnellere Wirkung auf die Zahl der weissen Blutzellen hat, wenn das das Ziel ist. Ob TKI im letzten Schwangerschaftsdrittel sicher verabreicht werden können, muss erst noch bewiesen werden, es gib aber anekdotische Hinweise darauf, dass das der Fall sein könnte. Es handelt sich zweifelsfrei um eine Frage, zu deren Klärung klinische Studien nötig sind, um die beste Herangehensweise zu definieren.

Therapietreue bei oraler Behandlung mit TKI

Das Konzept der Therapietreue bei oral verabreichten Medikamenten ist eine gemeinsame Sorge von Therapeuten und Patienten. Es gibt wichtige Implikationen z.B. bei der Behandlung chronischer infektiöser Erkrankungen wie HIV/AIDS bezüglich des therapeutischen Therapieüberwachungsprogramms und Tuberkulose, besonders bezüglich der direkt beobachteten Behandlung. Mit der grösseren Verbreitung von oral verfügbarer Chemotherapie, wie z.B. TKI bei CML, haben sich diese Bedenken auf die Behandlung bösartiger Erkrankungen erweitert.

Ohne Rücksicht auf viele demographische Betrachtungen wie Geschlecht, sozioökonomischer Status und Bildungsgrad sind die Schwierigkeiten der Patienten mit der Therapietreue für solide Tumore (GIST), Brustkrebs beim Mann, neuroendokrine Tumore des Pankreas, nicht kleinzelliger Lungenkrebs und Nierenkrebs in Ländern überall auf der Welt gut dokumentiert. Diese Probleme wurden auch bei hämatologischen Erkrankungen dokumentiert, über das gesamte Altersspektrum der CML-Patienten hinweg: sowohl für die jüngere als auch die ältere Altersgruppe. Zusätzlich zu traditionellen, die Therapietreue beeinträchtigenden Faktoren wie finanzielle Betrachtungen, Nebenwirkungen, fehlende Unterrichtung der Patienten über die Behandlungsziele und Konsequenzen mangelnder Therapietreue usw. sind Fragen der Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit wesentliche Bedenken der AYA-Patienten mit Krebs und können den Willen oder die Fähigkeit zur Therapietreue beeinträchtigen, besonders bei solchen Medikamenten, die eine tägliche und dauerhafte Einnahme erfordern.

Bei den CML-Patienten ist die Therapietreue bei der oralen Behandlung mit TKI die wichtigste Voraussetzung für das Erreichen eines tiefen molekularen Ansprechens. In einer Studie mit US-Veteranen setzten 54% von 74 Patienten die Therapie ab oder unterbrachen sie (Median der Therapiedauer bis zur Unterbrechung 395 Tage, 31-2056 Tage), einschliesslich der Patienten, die schliesslich eine Progression erlitten, ohne auf andere Therapien eingestellt zu werden. Eine rückblickende Untersuchung aus Italien verglich das Verhältnis zwischen der eingenommen und der verschriebenen Tagesdosis bei CML-Patienten über einen Zeitraum von 3 Jahren. Die Studie zeigte, dass die Therapietreue bei mit Imatinib in erster Linie behandelten Patienten 83% betrug, und 85% bzw. 93% derer mit TKI der zweiten Linie (Dasatinib bzw. Nilotinib)

Das Problem der Therapietreue ist häufig komplex und könnte besonders für die jüngsten AYAs/Teenagers eine wesentliche Barriere bezüglich Gesundheitsvorsorge und Krebsbehandlung darstellen. Für die CML AYA-Patienten, die Patientengruppe, für die die tägliche, unbefristete, lebenslange Therapietreue die grösste Bedeutung hat, sind diese Hürden erhöht und können die Wahrscheinlichkeit verringern, optimales Ansprechen zu erreichen und zu erhalten, was Konsequenzen für ihr Gesamtüberleben hat. Eine retrospektive Untersuchung am M.D. Anderson Center untersuchte die Daten von 61 CML AYA – Patienten (15-29 Jahre), die mit den TKI der ersten und zweiten Generation gehandelt wurden. Während einer mittleren Beobachtungsdauer von 71 Monaten hatten 24 Patienten die Behandlung abgesetzt, 5 von ihnen wegen mangelnder Therapietreue oder weil sie nicht mehr zur Kontrolle erschienen, und ein zusätzlicher Patient, der die Behandlung abbrach, weil er seine Krankenversicherung verloren hatte.

Diese Zahlen führen wahrscheinlich zu einer Unterschätzung des Problems, weil die tägliche Therapietreue nicht gemessen wurde. Aber es unterstreicht die Tatsache, dass viele Patienten und wahrscheinlich insbesondere die AYAs anfällig für mangelnde Therapietreue sind, aufgrund einer Myriade von Faktoren insbesondere dieser Untergruppe (psychosoziale, ökonomische und Medizinische Gründe).

Einfluss der Behandlungskosten, Versicherung und Zugang zur Behandlung

Bei der CML sind die hohen Medikamentenkosten von besonderer Bedeutung, vor allem vor dem Hintergrund, dass die TKI Medikamente sind, die täglich ein Leben lang genommen werden müssen. Der Einfluss, den die Kosten auf den Patienten haben können, ist von einem weltweiten Konsortium von CML-Experten und von Kanterjian und Zwelling untersucht worden. Der Einfluss der steigenden Kosten der Krebsbehandlung und der Krebsmedikamente wird besonders unter den Patienten der AYA-Gruppe beobachtet, besonders wenn sie beim Übergang vom Kindes- in das Erwachsenenalter unter Lücken in der Versicherungsdeckung zu leiden haben.

In einer Studie zur Untersuchung der Faktoren, die sich mit der klinischen Langzeitüberwachung des Krebs im Kindesalter überlebender Patienten beschäftigt, zeigte sich, dass 15% der Patienten nicht zum Kontrolltermin erschienen, wobei verschiedenste Gründe angegeben wurden, einschliesslich des Problems der fehlenden Krankenversicherung. Dieses Problem beschränkt sich nicht auf die CML-AYA-Patienten. Historisch sind die AYA-Patienten die am wenigsten repräsentierte Gruppe in klinischen Studien, einschliesslich der AYA-Krebspatienten. Eine aktuelle bevölkerungsbasierte Studie von Pearson et al. zeigte nochmals, dass AYA-Patienten mit Krebs zu einem geringeren Anteil als ihre jüngeren oder älteren Gegenstücke an klinischen Studien teilnehmen; darüber hinaus zeigten ältere AYA-Patienten und diejenigen AYAs ohne Krankenversicherung die geringste Wahrscheinlichkeit, an einer klinischen Studie teilzunehmen.

Die Autoren dieser Analyse schlossen daraus, dass verbesserter Zugang zum Gesundheitssystem und Zugang zu klinischen Studien dringend nötig seien. Vorschläge für zukünftige Verbesserungen in diesem wichtigen Bereich schliessen den Fokus von Krebspatienten und Anwälten auf die neuen Entwicklungen der Reform des Gesundheitssystems ein, angeführt vom „Patient Protection and Affordable Care Act“, unterschrieben US-Präsidenten Barack Obama im März 2010 und aufgehalten vom US Supreme Court im Juni 2012, der erwachsenen Kindern erlaubt, unter der Versicherungsdeckung ihrer Eltern bis zum Alter von 26 Jahren zu bleiben, und ermutigt zu mehr Aufmerksamkeit und Forschung im wachsenden Feld der AYA-Onkologie bei den Behandelnden, Forschern und Institutionen und einen Schwerpunkt an den grossen medizinischen Zentren und anderen Krebsprogrammen zur Initiierung von AYA-Onkologieprogrammen zu setzen.

Schlussfolgerungen

AYA-Patienten stellen eine besondere Gruppe von Patienten mit Blutkrebserkrankungen dar. Diese könnten ein im Vergleich mit den anderen Altersgruppen schlechteres Behandlungsergebnis erfahren und speziellen Herausforderungen wie Fruchtbarkeit und Schwangerschaft gegenüberstehen. Die Notwendigkeit einer lebenslangen täglichen Behandlung, die Notwendigkeit einer gleichbleibenden Therapietreue und der oft begrenzte Zugang zur Behandlung stellen wesentliche Fragen der Krebsbehandlung dar, mit denen man sich in der AYA-Gruppe der CML-Patienten befassen muss. Weil insgesamt nur wenig über die patientenspezifische Charakteristik und Behandlungsergebnisse in dieser Gruppe bekannt ist, sind weitere klinische Studien mit besonderem Schwerpunkt zum besseren Verständnis der medizinischen, psychosozialen und sozioökonomischen Barrieren, die AYA-Patienten mit CML betreffen, notwendig.

Tabelle 1. Vergleich der Basiseigenschaften der zwei Studien, die eine Analyse der CML-AYA-Patienten enthalten

 

Pemmeraju et al.

Kalmanti et al.

AYAs, n

61 (13)

120 (8)

CML-Erstlinientherapie

   

Imatinib 400mg

11 (18)

25 (21)

Imatinib 800mg

24 (39)

35 (29)

Nilotinib

13 (21)

0

Dasatinib

13(21)

0

Imatinib + Interferon alpha

0

39 (32)

Imatinib + Cytarabin

0

13 (11)

Imatinib nach Interferon

0

8 (7)

Männer

38 (62)

80 (67)

Mediane Milzgrösse unter der Rippe (cm)

8 [1-23]

5 [0-38]

Median der Leukozytenzahl x 109/l

30.5 [1.0-283]

144 [9-571]

Median Hämoglobinwert g/dl

12.2 [6.7-15.5]

11.1 [6.9-16.2]

Median Thromobozyten x 109/l

332 [73-1'769]

430 [59-2'590]

Sokal Risiko niedrig, n

51 (84)

64 (54)

Sokal Risiko mittel, n

8 (13)

23 (19

Sokal Risiko hoch, n

2 (3)

31 (26)

Werte in Klammern ( ): % der Studienpopulation, [ ]: Bereich

Tabelle 2 Vergleich der Ergebnisse der beiden Studien, die eine Analyse der CML-AYA-Patienten enthalten

 

Pemmeraju et al.

Kalmanti et al.

Ansprechen

   

Vollständige zytogenetische Remission

48/57 (84)

109/120 (91)

MMR

43/57 (75)

114/120 (95)

CMR

13/57 (23)

104/120 (87)

Gesamtüberleben 5 Jahre, %

93

97

Todesfälle, n

3

4

Akzelerierte Phase, Blastenkrise

1

1

Transplantationsbedingt

1

2

Verkehrsunfall

1

0

Kardio-Pulmonale Komplikationen

0

1

Zahlen in ( ): %.

Quelle: Chronic Myeloid Leukemia in Adolescents and Young Adults: Patient Characteristics, Outcomes and Review of the Literature
Naveen Pemmaraju, Jorge Cortes Department of Leukemia, M.D. Anderson Cancer Center, University of Texas, Houston, Tex. , USA
Acta Haematol 2014;132:298–306, DOI: 10.1159/000363434, Published online: September 10, 2014
Übersetzung durch NL, ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit

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