Die Behandlung von Patientinnen mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) während Schwangerschaften ist zum Gegenstand regelmäßiger Diskussionen geworden. Die Einführung der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) in die klinische Praxis hat die Prognose der CML-Patienten dramatisch verändert; tatsächlich können in der chronischen Phase diagnostizierte Patienten berechtigt viele Jahre exzellenter Krankheitskontrolle bei guter Lebensqualität erwarten, genauso wie eine normale Lebenserwartung, woraus sich die Notwendigkeit ergibt, sich auch mit der Fortpflanzungsfähigkeit und Schwangerschaft zu befassen. Die behandelnden Ärzte werden oft gefragt, ob eine Therapieunterbrechung zur Empfängnis angemessen oder notwendig sei. In einem Bericht von Mitgliedern der italenischen GIMEMA-CML-Forschungsgruppe werden die veröffentlichten Daten zur Fruchtbarkeit, Empfängnis, Schwangerschaft, Schwangerschaftsausgang und Kontrolle der Erkrankung bei mit TKI behandelten Patienten besprochen, genauso wie mit einer geplanten oder auch eine ungeplanten Schwangerschaft umzugehen ist. Im Folgenden übersetzen und vereinfachen wir diesen Fachartikel.

Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung

2. TKI im Tiermodell
2.1 Imatinib
2.2 Nilotinib
2.3 Dasatinib
2.4 Andere TKI (Bosutinib, Ponatinib)

3. TKI bei Schwangerschaft und Empfängnis
3.1 Imatinib bei Männern
3.2 Imatinib bei Frauen
3.3 Nilotinib bei Männern
3.4 Nilotinib bei Frauen
3.5 Dasatinib bei Männern
3.6 Dasatinib bei Frauen
3.7 Andere TKI

4. Diskussion

5. Tabellen

1. Einleitung

Das BCR-ABL-Hybridgen, das aus dem Austausch zwischen Teilen der Chromosomen 9 und 22 stammt, wird als Ursache der klinischen Entwicklung einer CML abgesehen. Es kommt zu einer verstärkten Vermehrung und dem verringerten Absterben von weißen Blutzellen. Die Erkenntnisse der Mechanismen auf molekularer Ebene haben zur Entwicklung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib geführt, der das anormale BCR-ABL-Molekül blockieren und damit die leukämischen Mechanismen abschalten kann.

Imatinib (Glivec, Novartis) ist der erste einer Reihe von Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI), einer Gruppe von Molekülen, mit denen CML-Patienten durch Hemmung des bcr-abl-Proteins behandelt werden können. Die zweite und dritte Generation der TKI schliessen Nilotinib (Tasigna, Novartis), Dasatinib (Sprycel, Bristol Myers Squibb), Bosutinib (Bosulif, Pfizer) und das erst kürzlich zugelassene Ponatinib (Iclusig, Ariad Pharma) ein.

Die Einführung der TKI hat die Prognose der CML-Patienten dramatisch verändert. Die IRIS-Studie zur Erstlinienbehandlung mit Imatinib gewonnene Daten (IRIS-Studie) zeigte nach 7 Jahren Beobachtungszeit ein Überleben von 89% der Patienten und bei 82% der Patienten ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen. In chronischer Phase diagnostizierte Patienten können viele Jahre exzellenter Krankheitskontrolle bei guter Lebensqualität erwarten. Darüber hinaus können die Patienten, die ein optimales Ansprechen auf die TKI-Therapie erreichen, die gleiche Lebenserwartung wie die gesunde Bevölkerung gleichen Alters erwarten.

Auch wenn die Diagnose im Mittel in einem höheren Alter von rund 55-60 Jahren beobachtet wird, sind doch ungefähr die Hälfte der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose im fortpflanzungsfähigen Alter. Das führt zu Fragen bezüglich Fruchtbarkeit und Schwangerschaft, und Ärzte werden oft um Rat bezüglich der Frage gebeten, ob es notwendig oder angemessen sei, die Behandlung zur Empfängnis zu unterbrechen.

2. TKI im Tiermodell

2.1 Imatinib

Untersuchungen sowohl an männlichen als auch an weiblichen Ratten und Mäusen haben gezeigt, dass Imatinib bei fruchtbaren Tieren Fehlbildungen hervorrufen kann, aber keine schädigende Wirkung auf die Keimdrüsen zeigt. Wenn Ratten Dosen zwischen 20 und 60 mg/kg (entsprechend der den Menschen verabreichten Dosis von 200-600mg/d) verabreicht wurden, wurde ein geringeres Gewicht der Hoden und eine Reduktion der Mobilität der Spermien bei höherer Dosierung beobachtet. Wenn noch nicht geschlechtsreifen Ratten solche Dosen verabreicht wurden, wurde eine Beeinträchtigung des normalen Reifungsprozesses der Hoden beobachtet, wohingegen beim Erreichen der Geschlechtsreife eine normale Zahl, Beweglichkeit, Reifung und Entwicklung der Spermien und höhere Niveaus von follikelstimulierendem Hormon (FSH) und Lutropin (LH) beobachtet wurden. Die Auswirkungen von Imatinib auf die Eierstöcke waren unauffällig, also wurde die Fruchtbarkeit männlicher und weiblicher Ratten nicht beeinträchtigt.

Die Auswirkungen auf die Schwangerschaft hingen von der Dosis ab. Es wurden fehlbildende Wirkungen auf die Schädel- und Knochenbildung (fehlende oder verkleinerte Stirnbeine und fehlende Scheitelbeine) beobachtet, wenn Imatinib während der Organbildung mit 100mg/kg (entsprechend 1000mg beim Menschen) gegeben wurde. Bei höheren Dosen wurde bei allen Tieren ein Verlust des Fötus festgestellt. Bei Dosierungen <= 30mg/kg wurde kein Verlust der Föten beobachtet (Quelle: Novartis Imatinib Investigator Brochure).

2.2 Nilotinib

Wie schon bei Imatinib berichtet, ergaben Untersuchungen der Veränderung des Erbguts im Labor an Bakterien sowie bei Säugetieren keine Beweise für ein erbgutveränderndes Potential bei Nilotinib.

Bei Untersuchungen der Verteilung des Wirkstoffs im Körper von Ratten bei Dosierungen von bis zu 180 mg/kg/Tag drang Nilotinib kaum in das Hirn und die Hoden vor. Bei maximaler Dosierung wurde eine bedeutende Verringerung des Nebenhodengewichtes beobachtet, wohingegen alle anderen männlichen Faktoren der Fortpflanzungsfähigkeit einschliesslich Anzahl und Beweglichkeit der Spermien nicht beeinträchtigt wurden.

Es liegen abgeschlossene Untersuchungen der Fortpflanzung und Entwicklung bei Ratten und Kaninchen vor. Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit wurden weder an männlichen noch an weiblichen Ratten festgestellt, wohingegen die Embryos bei Dosen >20mg/kg und Tag abstarben. Im Gegensatz zu Imatinib wurden bei Hasen oder Kaninchen keine Hinweise auf Fehlbildungen hervorrufende Eigeschaften von Nilotinib beobachtet, aber das Medikament war bei für die Mutter giftigen Dosen auch für Föten und Embryos giftig. Die orale Gabe von Nilotinib bei weiblichen Ratten vom Tag 6 bis Tag 21 nach der Geburt ergab nur Auswirkungen auf die Mutter, wie nach längerer Schwangerschaft beobachtet, reduzierte Nahrungsaufnahme und geringere Gewichtszunahme bei einer Dosis von 60mg/kg. Die Dosis von 60 mg wurde auch mit reduziertem Körpergewicht der Nachkommen und einigen unwesentlichen physischen Entwicklungsfaktoren (frühere Zahnung und Öffnung der Augen) in Verbindung gebracht. Nach einer oralen Einzeldosis von Nilotinib bei schwangeren Ratten wurde im Vergleich zur Blutkonzentration höhere Gewebekonzentrationen in der Leber, Nieren, Uterus, Herzen und der Fruchtblase gefunden. Im Fötus war die Konzentration geringer als in den Organen der Mutter, ausser in der Leber, in der 1.6-fach höhere Mengen gefunden wurden. Nach einer täglichen oralen Dosis von 30mg/kg bis 100mg/kg blieb die Konzentration von Nilotinib unterhalb der Nachweisbarkeitsgrenze bei Kaninchenföten, während in der mit 300mg/kg behandelten Gruppe die Konzentration im Blutserum der Föten nur 8% der der Blutserumkonzentration der Mutter betrug, was auf eine geringe Aufnahme des Wirkstoffs im Fötus hinweist. Der Transfer des Medikamentes und seiner Abbauprodukte in die Milch wurde nach Gabe einer oralen Dosis von Nilotinib beobachtet. Es wird geschätzt, dass 1l humaner Muttermilch zu einer Exposition des Säuglings von etwa 26% der 400mg-Dosis für Erwachsene führen kann (Novartis: Nilotinib Investigator Brochure).

2.3 Dasatinib

Dasatinib schien die Fruchtbarkeit männlicher Ratten in Dosen <10mg/kg nicht zu beeinträchtigen und war in diesen Dosen nicht schädigend für den Nachwuchs. Die Auswirkungen schlossen geringere Grösse und Abgabe der Samenzellen und Hoden sowie eine unreife Prostata ein.

An weiblichen Ratten wurde beobachtet, dass Dasatinib Fehlbildungen hervorruft, sich extensiv im mütterlichen Gewebe verteilt und an die Muttermilch abgegeben wird.

Bereits bei Blutplasmakonzentrationen unterhalb derer von Menschen mit therapeutischer Dosierung wurde die Giftigkeit für den Embryo bzw. den Fötus an Ratten und Kaninchen festgestellt. Bei Ratten wurden Todesfälle an Föten festgestellt. Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen haben bereits die geringsten untersuchten Dosen zu Schädigungen bei Embryonen bzw. Föten geführt. Diese Dosen führten bei Ratten zu einem Drittel der Bioverfügbarkeit (AUC) im Vergleich zur Bioverfügbarkeit von mit 70mg zweimal täglich behandelten Frauen und bei Kaninchen und Ratten zu einem Zehntel der Bioverfügbarkeit beim Menschen. Bei Embryonen bzw. Föten wurden vielfache Missbildungen des Skeletts (Schulterblatt, alle langen Knochen einschließlich der Rippen), reduzierte Verknöcherung, generalisierte Wasseransammlungen und Verkleinerung der Leber ein (Dasatinib Investigator Brochure, Sprycel (Dasatinib) Tablets, Summary of product characteristics).Es ist nicht bekannt, ob Dasatinib auch an die menschliche Muttermilch abgegeben wird.

2.4 Andere TKI (Bosutinib, Ponatinib)

Über die kürzlich zugelassenen Bosutinib (Bosulif, Pfizer) und Ponatinib (Iclusig, Ariad Pharma) ist wenig bekannt, obwohl für beide bei präklinischen Untersuchungen keine erbgutverändernden Eigenschaften zu zeigen schienen und die Fehlbildungsgefahr ähnlich der anderen beschriebenen TKI zu sein scheint ( Auswirkungen auf die Knochen- und Gefäßbildung).

3. TKI bei Schwangerschaft und Empfängnis

3.1 Imatinib bei Männern

Seit den ersten Berichten über ungeplante Zeugung bei Männern unter Behandlung mit Imatinib mit normaler oder erhöhter Dosis wurde nichts über ein erhöhtes Risiko von Missbildungen oder erhöhter Zahl von ungewollten Schwangerschaftsabbrüchen berichtet.

In einer Reihe von weiblichen und männlichen, mit Imatinib behandelten Patienten beschrieben Ault et al. 8 männliche Patienten, die ein Kind zeugten, nach einer mittleren Imatinib-Einnahme vor Zeugung von durchschnittlich 18 Monaten (Bereich 4-48 Monate). Unter Berücksichtigung der für die Reifung der männlichen Keimdrüsen notwendigen 72 Tage ist die Mehrheit der Patienten zum Zeitpunkt der Zeugung dem Medikament voll ausgesetzt gewesen. Bei diesen 8 Patienten wurden 8 Kinder geboren (1 Fehlgeburt und ein Zwillingspaar). Eines dieser Kinder wurde mit einer milden Verdrehung des Dünndarms, die operativ behandelt wurde, geboren. Nach der Geburt wurden während 38-monatiger Beobachtungsdauer keine Probleme bezüglich Wachstum und Entwicklung beobachtet. Bisher wurden mehr als 150 Fälle beschrieben, und abgesehen von der Verdrehung des Dünndarms und einer Totgeburt mit Missbildungen aus der schon beschriebenen Reihe gingen die anderen Schwangerschaften ohne besondere Vorkommnisse aus.

3.2 Imatinib bei Frauen

Die Situation ist für Frauen unter Imatinib-Behandlung völlig anders, denn der Embryo bzw. Fötus ist dem Medikament ausgesetzt.

In der Vergangenheit wurden verschiedene Berichte über mit Imatinib behandelte Patientinnen veröffentlicht, die während der Behandlung schwanger wurden. In der Untersuchung von Ault et al. wurden zusammen mit den 8 männlichen Patienten 10 weibliche Patienten vorgestellt (1 in vollständiger zytogenetischer Remission, 1 in akzelerierter Phase und 8 in einer fortgeschrittenen Phase der Erkrankung), die Imatinib mit der Standarddosis (9 Patientinnen) oder 800 mg (1 Patientin) bis zur Feststellung der Schwangerschaft erhielten, mit Imatinib-Einwirkung zwischen 4 bis 9 Wochen während der Schwangerschaft.

Zwei Patientinnen hatten eine Fehlgeburt nach dem Absetzen der Behandlung mit Imatinib, während eine Patientin einen Schwangerschaftsabbruch vornehmen lassen musste. Die übrigen sieben Schwangerschaften ergaben die Geburt von 8 Kindern (darunter zwei Zwillingsmädchen). Ein Kind hatte eine Entwicklungsstörung der Harnröhre, die operativ korrigiert wurde, während die übrigen 7 gesund waren und im Beobachtungszeitraum von 53 Monaten normales Wachstum bzw. Entwicklung zeigten.

Der erste systematische Überblick zu Schwangerschaften wurde von Pye veröffentlicht, der Informationen aus unterschiedlichen Institutionen zusammentrug und 180 Frauen unter Imatinib-Exposition während der Schwangerschaft beschrieb. Über den Ausgang dieser Schwangerschaften sind Daten nur für 125 (69%) verfügbar. Frauen waren Imatinib während der gesamten Schwangerschaft (38 Patientinnen), während des ersten Schwangerschaftsdrittels (103 Patientinnen), während des ersten und zweiten Schwangerschaftsdrittels (4 Patientinnen) oder nach dem ersten Schwangerschaftsdrittel (4 Patientinnen) ausgesetzt. Von denjenigen mit bekanntem Ausgang der Schwangerschaft haben 50% ein normales Kind geboren, 28% wählten einen Schwangerschaftsabbruch, 3 nach der Feststellung von Missbildungen. Unter den 12 Kindern mit Missbildungen waren 8 Lebendgeburten, eine Totgeburt und 3 Schwangerschaftsabbrüche. 10 der 12 Kinder mit Missbildungen waren Imatinib während des ersten Schwangerschaftsdrittels ausgesetzt (für die verbleibenden zwei Kinder sind keine Informationen verfügbar). Weil sowohl Tyrosinkinasen und BCR-ABL durch Imatinib gehemmt werden, ist es vorstellbar, dass die angeborenen Missbildungen das Ergebnis der Hemmung anderer Tyrosinkinasen als BCR-ABL sind. Darüber hinaus waren die beobachteten Missbildungen ähnlich den in präklinischen Studien beobachteten Missbildungen (Veränderungen des Hirns, Fehlbildungen der Schädeldecke) und bei den Nagetier-Studien beobachtete Missbildungen der Schädelknochen).

Mittlerweile wird der Möglichkeit geplanter und ungeplanter Schwangerschaften bzw. Zeugungen von CML-Patienten beiderlei Geschlechts mehr Aufmerksamkeit gewidmet. Die Mehrheit der beschrieben Ereignisse, einschließlich zweier Fälle unserer eigenen Institution (unveröffentlichte Daten), werden sorgfältig überwacht, Schwangerschaften werden möglichst geplant und die Behandlung mit Imatinib früh oder direkt vor der Empfängnis unterbrochen, so dass alle Schwangerschaften zu normalen Kindern führten.

Das Verhalten von sowohl Ärzten als auch Patienten mag sich in anderen Ländern unterscheiden, wo das Medikament nicht systematisch abgesetzt wird. Vielfach werden dem Hämatologen die Schwangerschaften nach Entdeckung nicht einmal gemeldet.

Von 28 Schwangerschaften bei 21 CML-Patientinnen in Remission, über die von einer pakistanischen Gruppe berichtet wurde, wird angenommen, dass 27 unter Imatinib-Therapie erfolgten. Von diesen 27 Schwangerschaften waren 6 während des ersten Schwangerschaftsdrittels (Wochen 6-12), 12 während des ersten und dritten Schwangerschaftsdrittels und 9 während der gesamten Schwangerschaft Imatinib ausgesetzt. Es gab eine Totgeburt mit angeborenen Missbildungen und einen Todesfall eines Kindes eine Woche nach der Geburt nach unauffälliger Schwangerschaft. In dieser Untersuchung berichten die Autoren als Nebenwirkung die Geburt zweier Kindern mit niedrigem Geburtsgewicht. Außerdem wurden drei Fehlgeburten und drei Abtreibungen aufgezeichnet.

Tabelle1 fasst 167 ausreichend beobachtete Fälle von insgesamt 210 Schwangerschaften von Patientinnen unter Imatinib zusammen, entweder publiziert und/oder von den Autoren selber beobachtet. Unter diesen 167 Schwangerschaften waren 128 (77%) unauffällig, während 24 mit einer Fehlgeburt endeten (14%), einem im Vergleich zur Normalbevölkerung leicht höheren Anteil (10%-12%). 15 von 167 (9%) ergaben Missbildungen, einschließlich einer auf ein gleichzeitig eingenommenes Medikament zurückzuführende Missbildung (Warfarin-Syndrom). Alle Patientinnen dieser Gruppe waren Imatinib während der Organbildung ausgesetzt (nach 5. Schwangerschaftswoche).

Schliesslich, obwohl die meisten Schwangerschaften unter Imatinib einen erfolgreichen Ausgang nehmen, bleibt das Risiko eines maßgeblich höheren Anteils von durch das Medikament verursachten Missbildungen und eines leicht erhöhten Anteils von Fehlgeburten. Deshalb müssen Schwangerschaften nicht vermieden, aber im Voraus geplant werden.

3.3 Nilotinib bei Männern

Über die Zeugung unter Nilotinib-Behandlung ist wenig berichtet worden. Ein Fall aus unserem Institut (nicht publizierte Daten) betrifft einen 33-jährigen CML-Patienten aus der GIMEMA NILIM Studie (Nilotinib/Imatinib im Wechsel), der sein zweites Kind zeugen wollte. Er besprach die Möglichkeit, die Therapie zu unterbrechen; wegen der nötigen 72 Tage zur Reifung der männlichen Keimdrüsen haben wir ihm die Zeugung während der ersten zwei Monate während Behandlung mit Nilotinib empfohlen. Die Zeugung fand nach 40 Tagen statt, ein gesunder Junge wurde normal geboren, der jetzt 5 Jahre alt ist und sich gesund und normal entwickelt. Die „Investigator Brochure, 8. Auflage (Juni 2012)“ bezieht sich auf insgesamt 36 Fälle, dem dem der Vater dem Medikamenten ausgesetzt war. Einer dieser Fälle ergab Missbildungen beim Fötus und endete mit einem Schwangerschaftsabbruch.

3.4 Nilotinib bei Frauen

Ebenso wie bei Männern wurde sehr wenig über Schwangerschaften unter Nilotinib-Behandlung berichtet. Zwei Fälle wurden beschrieben und indexiert, über einen weiteren Fall wurde von einer italienischen Institution berichtet. Der erste publizierte Fall betraf eine 30 jährige Frau mit CML, die zweimal erfolgreich schwanger wurde. Die Philadelphia-positive CML wurde in der 16. Woche ihrer ersten Schwangerschaft festgestellt, sie erhielt während der gesamten Schwangerschaft keine Behandlung. In der 38. Woche wurde ein normales Kind per Kaiserschnitt zur Welt gebracht. Zwei Jahre später, bei gutem molekularem Ansprechen (MMR) unter Nilotinib 200mg zweimal täglich, wurde sie erneut schwanger. Diese ungeplante Schwangerschaft wurde während des ersten Schwangerschaftsdrittels entdeckt, nachdem die Periode der Patientin 7.4 Wochen ausgeblieben war. Die Patientin wurde über die potentielle Gefährdung des Fötus aufgeklärt, entschied sich aber dafür, die Schwangerschaft fortzusetzen. Die Behandlung mit Nilotinib wurde abgesetzt und keine weitere Behandlung bis zur Geburt vorgenommen. Die regelmässige Ultraschalluntersuchung während der Schwangerschaft war unauffällig. In der 33. Schwangerschaftswoche wurde ein gesunder Junge per Kaiserschnitt zur Welt gebracht. Er wurde zwei Monate gestillt und war 5 Monate nach der Geburt gesund und entwickelte sich normal.

Über den zweiten Fall wurde von der französischen CML-Intergruppe berichtet. Er betraf eine 38-Jährigem unter Nilotinib, die zum fünften Mal Schwanger wurde. Die Behandlung wurde abgesetzt, als die Schwangerschaft entdeckt wurde und durch Interferon alpha ersetzt. Die Ultraschalluntersuchung nach drei Monaten zeigte einen grossen Nabelschnurbruch, woraufhin die Schwangerschaft abgebrochen wurde.

Über den anderen, nicht veröffentlichten Fall wurde in Italien berichtet: eine 41 Jahre alte, gegenüber Imatinib resistente Frau wechselte auf Nilotinib 400 zweimal täglich, erreichte eine gute molekulare Remission (MMR) nach 3 Monaten und ein „vollständiges“ molekulares Ansprechen (CMR) nach 9 Monaten (bcr-abl-Transkript nicht mehr nachweisbar). Nach 11 Monaten wurde sie schwanger. Der Fötus war Nilotinib während 5 Wochen ausgesetzt, bevor die Behandlung unterbrochen wurde. Die Schwangerschaft verlief unauffällig, sie verlor das „vollständige“ Ansprechen, aber die PCR blieb <0.19% BCR-ABL nach Internationaler Skala, bis sie ein gesundes Mädchen zur Welt brachte.

In der Nilotinib Investigators Brochure wird über 45 Fälle von Nilotinib-Behandlung während der Schwangerschaft berichtet. Es gab nur einen Fall von Missbildungen des Fötus (wahrscheinlich der bereits von der französischen Gruppe beschriebene Fall). Zusätzlich gab es einen Fall einer Zwillings-Schwangerschaft, die unter Nilotinib-Einfluss stand, bei dem der eine Zwilling eine angeborene Fehlbildung der großen Blutgefäße aufwies, die zum Tod führte, wogegen der andere Zwilling lediglich harmlose Herzgeräusche entwickelte.

3.5 Dasatinib bei Männern

Cortes et al. habe die Auswirkungen von Dasatinib auf die schwangeren Partner 9 männlicher Patienten untersucht, die zum Zeitpunkt der Zeugung Dasatinib erhielten. In 7 Fällen wurde über normale Neugeborene berichtet, wobei der Ausgang der anderen Fälle unbekannt ist. Alle männlichen Patienten blieben während und nach der Schwangerschaft unter Behandlung mit Dasatinib. In einem Fall erfuhr die Mutter eine Schwangerschaftsvergiftung (Präeklampsie), aber brachte ein gesundes Kind nach 37 Wochen zur Welt, das keine angeborenen Defekte oder andere Komplikationen zeigte.

3.6 Dasatinib bei Frauen

Die publizierten Fälle beschränken sich auf 17 Fälle, in denen der Ausgang von Patientinnen, die unter Behandlung mit Dasatinib schwanger wurden, beschrieben wird. In allen bis auf einen Fall wurde Dasatinib bei den Patientinnen, die die Schwangerschaft austragen wollten, abgesetzt, sobald die Schwangerschaft bestätigt wurde. Daten von 16 CML-Patientinnen aus den Phase I-III-Dasatinibstudien und 6 freiwillig eingereichte Berichte wurden für die Auswertung von Cortes et al. verwendet.

Insgesamt 13 schwangere Patienten wurden identifiziert: eine hatte eine normale Geburt eines normalen Kindes, eine hatte eine Frühgeburt, 4 einen Schwangerschaftsabbruch, 2 Fehlgeburten, und 5 waren bei der letzten Untersuchung noch schwanger. Das normale Kind wurde von einer 36-jährigen Patientin mit CML in chronischer Phase geboren. Die Schwangerschaft wurde nach sieben Wochen festgestellt, die Patientin wurde mit 70 mg Dasatinib zweimal täglich behandelt. Die Frühgeburt einer 29-jährigen mit CML in akzelerierter Phase und 70mg Dasatinib zweimal täglich wurde mit einem Kaiserschnitt nach 7 Monaten zur Welt gebracht, der Junge war „klein für den Zeitpunkt“, aber ohne Missbildungen.

Kroll et al. berichteten über die Behandlung einer 23-jährigen CML-Patientin in chronischer Phase mit Dasatinib (70 mg einmal täglich, in vollständiger zytogenetischer Remission), die während der Behandlung schwanger wurde. Als die Schwangerschaft nach 5 Wochen festgestellt wurde, wurde die Behandlung sofort abgesetzt. Die Patientin wurde nach Absetzen der Behandlung engmaschig beobachtet und entwickelte eine Leukozytose und eine milde Thrombozytose. Deshalb wurde sie mit Hydroxyharnstoff behandelt, aber entwickelte trotzdem eine fortschreitende Leukozytose und steigende LDH-Werte. Sie wurde mit mehrere Tage mit Cytarabin behandelt, um die Zahl der Leukozyten auf normale Werte zu reduzieren. Um den Fötus nicht weiteren Chemotherapien auszusetzen und die CML der Mutter richtig behandeln zu können, wurde die Geburt nach 35 Wochen eingeleitet. Die Patientin brachte ein gesundes Mädchen ohne verzögerte Entwicklung oder Missbildungen zur Welt. Drei Tage nach der Geburt wurde die Behandlung mit 70 mg Dasatinib täglich wiederaufgenommen, mit zweiwöchiger Unterstützung durch Hydroxyharnstoff. Die Patientin erreichte nach 5 Monaten eine vollständige zytogenetische Remission.

Conchon et al. berichteten über Dasatinib bei einer 25-jährigen Patientin mit CML in chronischer Phase, die unter Behandlung mit Dasatinib 70 mg zweimal täglich schwanger wurde. Die Schwangerschaft wurde in hämatologischer Remission während des ersten Schwangerschaftsdrittels festgestellt, Dasatinib wurde sofort abgesetzt. Ein hämatologischer Rückfall wurde festgestellt, und die Patientin deshalb mit Interferon alpha behandelt, obwohl ein vollständiges hämatologisches Ansprechen nicht erreicht wurde. Die Patientin brachte nach 33 Wochen einen Jungen ohne Komplikationen oder Missbildungen zur Welt. Ein paar Tage nach der Geburt wurde die Patientin für 4 Monate mit Hydroxyharnstoff behandelt, und dann die Behandlung mit dem TKI wieder aufgenommen.

Berveiller et al. berichteten über eine 25-jährige Frau mit CML, die nach Imatinib-Versagen und einem Wechsel auf Dasatinib schwanger wurde. Als die Schwangerschaft in der 9. Woche festgestellt wurde, war sie seit vier Wochen mit 100mg Dasatinib täglich behandelt worden und hatte ein vollständiges hämatologisches Ansprechen erreicht. Dasatinib wurde wegen des hohen Risikos für die Patientin nicht abgesetzt, eine Ultraschalluntersuchung in der 16. Woche zeigte der Fötus Flüssigkeitsansammlungen unter der Haut, im Rippenfell und der Bauchhöhle. Wegen der schlechten vorgeburtlichen Prognose nach 17 Wochen wurde die Schwangerschaft abgebrochen. Die Patientin gebar einen eutrophen männlichen Fötus ohne weitere Missbildungen außer verkleinertem Unterkiefer (Mikroretrognathie) und vergleichsweise großem Augenabstand (Hypertelorismus). Die Chromosomen des Fötus waren auch normal. Die pathologische Untersuchung des Fötus zeigte Wasseransammlungen unter der Haut der Nacken- und Rückenregion. Die Übertragung von Dasatinib durch die Plazenta wurde mit Plasmakonzentrationen von 4 ng/l im Plasma der Mutter, 3 ng/l im Plasma des Fötus und 2 ng/l im Fruchtwasser bestimmt.

Bayraktar et al. berichten über einen normalen Schwangerschaftsausgang einer 25-jährigen CML-Patientin, die mit 100mg Dasatinib täglich während der ersten 6 Wochen der Schwangerschaft behandelt wurde. Nach Bestätigung der Schwangerschaft wurde Dasatinib abgesetzt und die Patientin konservativ unter engmaschiger Beobachtung der Erkrankung behandelt. Während der Schwangerschaft trat ein hämatologischer Rückfall mit milder Erhöhung der Anzahl von weißen Blutkörperchen und Blutplättchen auf, der keine Behandlung erforderte. Das Kind wurde nach 37 Wochen ohne dokumentierte angeborene Defekte zur Welt gebracht. Kurz nach der Geburt wurde die Behandlung mit 100mg Dasatinib täglich wiederaufgenommen, die Patientin hat nicht gestillt. Zwei Jahre nach der Geburt hatte die Patientin eine molekulare Remission erreicht und ihre Tochter alle Meilensteine der kindlichen Entwicklung erreicht.

3.7 Andere TKI

Soweit uns bekannt ist, wurden weder Zeugungen noch Schwangerschaften unter Behandlung mit Bosutinib oder Ponatinib beschrieben. In unserer Institution haben wir die Geschichte eines männlichen CML-Patienten verfolgt, der an einer Studie mit Bosutinib teilnahm, in der Spermien eingefroren wurden und damit nach künstlicher Befruchtung ein gesundes Mädchen gezeugt wurde, das mittlerweile 3 Jahre alt ist und sich normal entwickelt.

4. Diskussion

Imatinib und die nachfolgenden TKI der zweiten und dritten Generation repräsentierten und repräsentieren einen wesentlichen Fortschritt zu einer erfolgreichen Therapie mit substantieller Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität von CML-Patienten.

Unter Berücksichtigung des signifikanten Anteils weiblicher und männlicher CML-Patienten im fortpflanzungsfähigem Alter und der tatsächlich normalen Lebenserwartung dieser Patienten, wenn sie behandelt werden und ansprechen, wurde es zwingend notwendig, sich mit der Frage der Fruchtbarkeit und Schwangerschaft zu befassen. Die Behandlung bzw. Führung der Fruchtbarkeit beginnt mit der Diagnose. Tatsächlich sollten Patienten im fortpflanzungsfähigem Alter über das Risiko von Fehlgeburten wegen Problemen für das Ungeborene oder das Risiko unkontrollierbarer Krankheit im Falle einer Therapieunterbrechung informiert werden, aber auch über die Möglichkeit, dass eine kontrollierte Schwangerschaft nach Therapiebeginn und optimalem Ansprechen ausgetragen werden kann.

Es gibt keinerlei Konsens oder Leitlinien über das beste Verhalten im Fall einer Schwangerschaft. Basierend auf den veröffentlichten Daten führen bei mütterlicher TKI-Therapie während des ersten Schwangerschaftsdrittels bei 10-20% der Mütter zu Problemen für den Fötus oder Fehlgeburten. Die Probleme bestehen hauptsächlich in Missbildungen des Skeletts, des Weichgewebes (insbesondere für die Gefäss- und Organbildung) und für den jeweiligen Termin kleine Babys. Die Probleme sind denen der in den Studien mit Tieren ähnlich.

Eine von Kumar et al. vorgeschlagene unabhängige Vorgehensweise zur Behandlung der CML während einer Schwangerschaft empfahl das Absetzen der TKI-Therapie. Wenn die Patientinnen im ersten oder zweiten Schwangerschaftsdrittel waren, kann Interferon alpha gegeben werden; mittels Zellseparation (Leukapherese) kann die Zahl der Leukozyten reguliert werden und Hydroxyharnstoff für Patientinnen, die nicht auf Interferon ansprechen, verwendet werden. Patientinnen im letzten Schwangerschaftsdrittel, die nicht auf Interferon oder Hydroxyharnstoff ansprechen, können mit Imatinib - und wenn sie immer noch nicht ansprechen – mit TKI der zweiten Generation behandelt werden.

Shapira et al. empfahlen eine Vorgehensweise , bei der zum Zeitpunkt der CML-Diagnose gleichzeitig entdeckte Schwangerschaften nur dann für eine Behandlung mit Imatinib in Betracht gezogen werden sollten, wenn sie auf Interferon nicht ansprechen, und Imatinib sollte möglichst erst nach dem ersten Schwangerschaftsdrittel erwogen werden.

Imatinib ist eine Verbindung, die sich stark an Plasmaproteine bindet und ein hohes Molekulargewicht hat, was die Durchlässigkeit durch die Plazenta begrenzen sollte. Zwei Studien befassten sich mit der Möglichkeit, Imatinib zu einem späteren Zeitpunkt der Schwangerschaft zu geben, und haben die Konzentration dieses Medikamentes und seiner aktiven Abbauprodukte in den verschiedenen Köperteilen der Mutter bzw. des Fötus untersucht. In zwei von Russell et al. vorgestellten Fällen scheint Imatinib die menschliche Plazenta nur schlecht zu durchdringen. Bei zwei Schwangeren, die Imatinib während des dritten Schwangerschaftsdrittels nahmen, wurde die Konzentration des Medikamentes und seines Metaboliten CGP74588 bei der Geburt im Blut der Mutter, der Plazenta und im Nabelschnurblut gemessen, was diese Hypothese bestätigte. Bei einer anderen Schwangerschaft mit Imatinib-Exposition von der 21. bis zur 39. Woche wurde Imatinib mit 338 ng/ml im Nabelschnurblut und 478 ng/ml im peripheren Blut des Kindes (Bereich 1/3) gegenüber 1562 ng/ml im mütterlichen Blut bestimmt.

Im Gegensatz dazu wurde in beiden Studien eine hohe Konzentration in der Muttermilch gefunden, wie auch in anderen Arbeiten bestätigt und im Tiermodell beschrieben wurde.

Diese Berichte legen nahe, dass für einen männlichen, mit Imatinib oder Nilotinib behandelten Patienten keine besonderen Risiken für die Fruchtbarkeit, Zeugung oder die Schwangerschaft bestehen. Vorsicht ist geboten, wenn der Patient mit Dasatinib behandelt wird, weil sehr wenige Daten darüber verfügbar sind. Es sind keine Berichte über Patienten, die Bosutinib oder Ponatinib nehmen, verfügbar. Die Möglichkeit des Einfrierens von Spermien sollte für diese Patienten diskutiert werden.

Bei weiblichen Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollte eine wirksame Verhütung bei der Diagnose empfohlen werden. Eine Schwangerschaft sollte nur dann geplant werden, wenn 18-24 Monate zuvor der Meilenstein einer stabilen guten molekularen Remission (MMR, oder besser z.B. >MR4.5) erreicht wurde. Besuche beim Gynäkologen/Geburtshelfer für entsprechende Untersuchungen (einschließlich der Untersuchung der Spermienqualität des Mannes in einigen Fällen), Ultraschalluntersuchungen und geplante Empfängnis sind dringend empfohlen.

Die Behandlung sollte direkt vor oder kurz nach der Empfängnis unterbrochen werden. Während der Organbildungsphase müssen alle Medikamente vermieden werden (postmenstruelle Tage 31-71, Wochen 5-13), Q-PCR-Untersuchungen sollten monatlich oder alle zwei Monate zur Kontrolle der BCR-ABL-Werte durchgeführt werden. Eine Therapie sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn ein zytogenetischer oder hämatologischer Rückfall auftritt. Jede einzelne Patientin sollte individuell bewertet werden, dabei soll die Geschwindigkeit des Rückfalls, die klinische Vorgeschichte der CML und vor allem der Status der Schwangerschaft (die Schwangerschaftswoche) beachtet werden.

Interferon kann als sicher während der Schwangerschaft betrachtet werden, und Hydroxyharnstoff kann nach der Organbildung zur Kontrolle der Leukozytose verwendet werden. Wenn nötig, kann die Behandlung mit den TKI Imatinib und Nilotinib nach der Ausbildung der Plazenta und Abschluss der Organbildung in Betracht gezogen werden, obwohl hohe Nilotinibkonzentrationen im Tiermodell in der der fötalen Leber gefunden wurden. Im Gegensatz dazu scheint Dasatinib diese Barriere zu passieren und sollte vermieden werden.

Alle Patientinnen können die ersten 2-5 Tage nach der Geburt stillen, um dem Baby das Kolostrum zu geben. Neugeborene verfügen über sehr unreife Verdauungssysteme, und das Kolostrum liefert seine Nährstoffe in sehr konzentrierter Form und kleinen Volumen. Es hat leicht abführende Wirkung und erleichtert damit den ersten Stuhlgang des Babys; das hilft bei der Abfuhr überschüssigen Bilirubins, enthält Immunzellen und Antikörper, Immunsubstanzen und eine Reihe von Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Abgesehen von wenigen Tagen Verzögerung der Wiederaufnahme der Therapie könnte der Zugang der Neugeborenen dazu wichtig sein.

Nach der Geburt und unter der Voraussetzung eines geringen BCR-ABL-Niveaus kann nach Beurteilung durch den Hämatologen die Therapie aufgeschoben werden, um das Stillen zu ermöglichen.

Alle Fälle von Schwangerschaften, bei denen die CML zum Zeitpunkt der Empfängnis gut unter Kontrolle war und bei denen ein gutes Ansprechen auf einen spezifischen TKI vorlag, die die Behandlung während der Schwangerschaft unterbrachen und die Behandlung nach der Geburt wieder aufnahmen, haben ein MMR innerhalb von 3-6 Monaten wieder erreicht. Hiermit wurde die Möglichkeit einer sicheren Therapieunterbrechung während einer Schwangerschaft bestätigt.

Als Schlussfolgerung können wir alle diese Informationen zur Aktualisierung einer früher von Apperley gezeigten Tabelle zusammenfassen (Tabelle 2). Es ist dabei wichtig zu berücksichtigen, dass jeder einzelne Fall als Einzelfall betrachtet wird, bei dem viele Faktoren eine entscheidende Rolle spielen können: die Biologie der CML-Erkrankung, das Ansprechen auf die CML-Behandlung, der Verlauf der Schwangerschaft sowie der Wille der Patienten sollten klar berücksichtigt und diskutiert werden.

In unserer Institution haben wir ein Team aus Hämatologen, Urologen, Gynäkologen und Neonatologen, die während der Planung, Empfängnis, Schwangerschaft, Geburt und direkt danach zusammenarbeiten, um für Mutter und Kind die beste Behandlung zu ermöglichen. Wir haben 3 Schwangerschaften von CML-Patientinnen und 6 Zeugungen verfolgt, alle mit normalen Kindern (wobei eine Schwangerschaft noch andauert), sowie viele Schwangerschaften von Patienten mit Lymphomen oder akuten Leukämien betreut. Die Erhaltung der Fruchtbarkeit ist Teil unserer Routine, wenn Patienten mit einem behandlungsbedürftigen hämatologischen Problem diagnostiziert werden.

In der GIMEMA-Arbeitsgruppe läuft eine beobachtende rückblickende und vorausschauende multizentrische Studie, um alle weiblichen Schwangerschaften und männlichen Zeugungen in der TKI-Ära zu dokumentieren, ein ähnliches Register der ELN-CML-Arbeitsgruppe befindet sich, koordiniert von Italien und Russland, in Vorbereitung. Wie hoffen, dass ein ausführlicher Bericht solcher Vorfälle helfen wird, die Möglichkeit der Empfängnis für CML-Patienten zu führen, um unseren CML-Patienten nicht nur zu einer normalen Lebenserwartung zu verhelfen, sondern auch zu einem normalen Leben.

5.1 Tabellen

Tabelle 1

Schwangerschaftsergebnis

Gesamtzahl N=256

[%] mit bekanntem Ergebnis N=210

Wirkliche % unter Ausschluss von Abtreibungen ohne bekannte Probleme N = 167

Normale Lebendgeburt

128

60

77

Abtreibung

43

20

Ausgeschlossen

Missbildung

15

7

9

Fehlgeburt

24

11

14

Unbekannt

55

0

0

Tabelle 2: Behandlung einer CML-Patientin, die eine Schwangerschaft plant

Vor Empfängnis

> 18-24 Monate stabile >MMR

Beratung mit Gynäkologen zur Prüfung von

  • Fruchtbarkeit
  • Routineuntersuchungen vor Empfängnis
  • Überwachung der Ovulation

Unterbrechung der Behandlung mit TKI

Die Unterbrechung kann 7-10 Tage nach Ovulation begonnen werden (nach Einnistung)

Absolut keine Behandlung mit TKI zwischen Woche 5-13, oder 31-71 Tage nach der letzten Menstruation (Organbildung)

Wenn möglich, Kontakt mit einem Team, dass die Schwangerschaft bis zur Geburt betreut (Hämatologe, Gynäkologe, Neonatologe)

Überwachung der Erkrankung

Blutuntersuchungen entsprechend der Schwangerschaftskontrolle

Q-PCR monatlich, wenn keine MR4.5 * erreicht

Q-PCR alle zwei Monate wenn in CMR

Im Falle verlorenen Ansprechens immer Risiken für Mutter und Kind berücksichtigen

Behandlung in Betracht ziehen, wenn MMR oder CCR verloren gehen

Behandlung wiederaufnehmen, wenn hämatologisches Ansprechen verloren geht

Nach der Geburt

Stillen während der ersten 2-5 Tage (Kolostrum für das Kind)

Wenn MMR/CCR: weiteres Stillen abhängig von PCR-Ergebnissen erwägen

Wiederaufnahme der Behandlung mit vorher abgesetzten TKI

*MR4.5 entspricht weniger als 0.0032% BCR-ABL-Transkripte

Quelle: “Tyrosine Kinase Inhibitors and Pregnancy”, Elisabetta Abruzzese, Malgorzata Monika Trawinska, Alessio Pio Perrotti and Paolo De Fabritiis, 7. April 2014,

Mediterr J Hematol Infect Dis 2014, 6(1): e2014028, DOI: 10.4084/MJHID.2014.028. Übersetzung und Vereinfachung von Niko und Jan, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit

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