Die Erstlinientherapie der CML mit den Tyrosinkinasehemmern der zweiten Generation Nilotinib und Dasatinib ergibt im Vergleich mit Imatinib überlegene Ansprechraten und gute Prävention eines Krankheitsfortschritts. Generell werden diese Tyrosinkinasehemmer mit milder, sich rückbildenden Nebenwirkungent in Verbindung gebracht. Kürzlich publizierte Berichte wiesen jedoch auf ein erhöhtes Risiko peripherer arterieller Verschlusskrankheiten (PAOD) für mit Nilotinib behandelte Patienten hin (Aichberger et al. 2011, Treffere et al. 2011, le Coutre et al. 2011, Quintas-Cardama et al. 2012). Ein auf ASH vorgestellter Bericht macht darauf aufmerksam, dass Patienten mit mindestens zwei Herz-Kreislaufrisiken wie Bluthochdruck, Diabetes Mellitus, Nikotinmissbrauch, Fettleibigkeit oder Blutfettwertstörungen in dieser Hinsicht engmaschiger überwacht werden werden sollten.

Eine Forschergruppe um Dr. Le Coutre von der Charité Berlin haben alle 153 an ihrem Krankenhaus behandelten Patienten in chronischer Phase einem Screening auf periphere arterielle Verschlusskrankheit unterzogen. Dabei wurde sequentiell der Knöchel-Arm-Index bestimmt, bei Bedarf gefolgt von Dopplersonographie. Herz-Kreislaufrisiken wurden mittels eines speziellen Fragebogens bewertet, biochemische Parameter, die mit arterieller Verschlusskrankheit in Verbindung gebracht werden, wurden untersucht. Hier stellen die Autoren ein erstes Zwischenergebnis vor.

Insgesamt waren 146 von 153 Patienten auswertbar und wurden in 5 Gruppen unterteilt:

  1. Imatinib in Erstlinientherapie, 53 Patienten
  2. Nilotinib in Erstlinientherapie, 31 Patienten
  3. Nilotinib in Zweitlinientherapie, 32 Patienten
  4. Mit Nilotinib vorbehandelt, 23 Patienten
  5. Nie mit Nilotinib behandelt, zur Zeit auch nicht unter Imatinib, 7 Patienten

Ein krankhafter Knöchel-Arm-Index, definiert als <0.9m trat in 24 von 116 (21%) aller untersuchten Patienten auf, war aber bei Patienten mit Nilotinib in Erstlinientherapie (7 von 26, 27%, p=0.0181) und Nilotinib in Zweitlinientherapie (10 von 24, 42%, P=0.0004) häufiger als bei Patienten mit Imatinib in Erstlinientherapie (3 von 45, 7%), trotz einer signifikant längeren Behandlungsdauer von Imatinib in Erstlinie (Median 80.25 Monate, Bereich 4-137) als Nilotinib (Median 25.48, 5-49, p<0.001). Neu diagnostizierte periphere arterielle Verschlusserkrankungen, definiert als ein peripherer Gefässverschluss oder krankhaftes Doppler-Ultraschallergebnis, wurde bei 13 von 146 der (8.9%) Patienten festgestellt. Sie waren häufiger bei Patienten mit Nilotinib in Erstlinie  (3 von 31, 9.6%, p=0.1057), Nilotinib in Zweitlinie (5 von 32, 15.6%, p=0.0166) oder Patienten, die früher einer Behandlung mit Nilotinib ausgesetzt waren (4 von 23, 17.4%, p=0.0123) als bei Patienten mit Imatinib in erster Linie (1 von 53, 1.9%). Zwischen den einzelnen Gruppen wurden keine Unterschiede bezüglich  der Risiken von Herz-Kreislauferkrankungen festgestellt. Trotzdem zeigten biochemische Risikofaktoren signifikant höhere Spiegel von Cholesterol und LDL bei Patienten, die Nilotinib in Erstlinie (218mg/dl, p<0.001, und 135.5ml/dl, p<0.01) und Nilotinib in Zweitlinie (219.9 mg/dl, p<0.001 und 138.9 mg/dl, p<0.01) einnahmen, verglichen zu Patienten mit Imatinib in Erstlinientherapie (167.2 mg/dl, und 97.8 mg/dl).

Von 16 Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit unter bzw. nach Behandlung mit Nilotinib, einschliesslich dreier zusätzlicher Patienten aus einem anderen Krankenhaus, erhielten 4 Patienten Nilotinib in erster Linie, 10 Patienten in zweiter Linie und zwei Patienten in dritter Linie. Der Altersmedian betrug 62 Jahre (Bereich 38-76), und die mittlere Behandlungsdauer der CML betrug 103 Monate (22-209). Die besten Ergebnisse dieser Gruppe von Patienten waren CMR oder MMR bei 10 von 16 (62.5%) und CCyR oder MCyR bei 6 von 16  (37.5%) der Patienten.

Die wichtigsten Herz-Kreislaufrisiken waren Bluthochdruck (13 von 15, 87%), Diabetes Mellitus (5 von 14, 36%), Nikotinmissbrauch (11 von 15, 73%), Cholesterolerhöhung (5 von 12, 42%) oder LDL-Erhöhung (6 von 13, 46%) waren bei der Mehrheit feststellbar. Hauterkrankungen betrafen die unteren Gliedmassen bei 15 von 19 (94%) und die Augen bei einem von 16 Patienten (6%). Herz-Kreislaufinterventionen schlossen perkutane transluminale Angioplastien (7 von 16, 44%), Stent-Implantationen (5 von 16, 31%) und/oder chirurgische Eingriffe einschliesslich Amputation (5 von 16, 31%) ein. Nilotinib wurde bei 10 von 16 Patienten (63%) abgesetzt, in der Dosierung reduziert bei 5 von 16 Patienten (32%) und bei einem von 16 Patienten (6%) weiter gegeben.

Schlussfolgerung

Die vorausschauende Überwachung von Patienten mit CML in chronischer Phase durch sequentielle Knöchel-Arm-Index-Bestimmung, bei Bedarf gefolgt von Dopplersonographie enthüllte eine signifikant erhöhte Häufigkeit von peripheren arteriellen Verschlusserkrankungen bei mit Nilotinib behandelten Patienten als bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden. Die der Entwicklung von peripheren arteriellen Verschlusserkrankungen zugrundeliegenden Mechanismen bleiben unbekannt. Abgesehen von der Erhöhung der Cholesterol- und Glukosespiegel müssen auch nicht vollständig verstandene Mechanismen wie die Hemmung von in die Gefässzellhomöostase (z.B. DDR1, KIT oder PDGFR) in Betracht gezogen werden. Mehr vorausschauende Daten müssen erhoben werden, um das auf Nilotinib zurückzuführende Herz-Kreislaufrisiko zu bestimmen. Zur Zeit ist Vorsicht bei Patienten mit >= 2 Hauptrisikofaktoren oder einer arteriopathischen Vorgeschichte geboten.

Quelle: ASH-Abstract 914 - Elevated Risk of Peripheral Artery Occlusive Disease (PAOD) in Nilotinib Treated Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML) Patients Assessed by Ankle-Brachial-Index (ABI) and Duplex Ultrasonography. Schwarz, Kim, Mirault, Grille, Rea, Lindhorst, Dombret, Buschmann, Haverkamp, Doerken, Le Coutre.

Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit

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