(Dieser Artikel ist eine 1:1-Übersetzung des Artikels von Chaya Venkat auf clltopics.org).

In Krebsbiologie gibt es ein Konzept namens "Erde und Saat". Was braucht man, damit Pflanzen wachsen und gedeihen können? Man braucht gesunde und starke Samen voller Vitalität und Resistenz gegen Schädlinge - aber selbst die stärksten Samen können in schlechtem Boden nicht gedeihen. Um zu wachsen und aufzublühen brauchen Pflanzen starke Samen und nahrhafte Erde, in der sie gut wachsen können. Jeder Gärtner weiß das.Es scheint, dass diese Analogie auch in der Krebsbiologie funktioniert.

 

Dabei entspricht ein hohes Risiko der CLL (unmutierte lgVH, 11q und/oder 17p Löschungen, unmutierte IGVH etc.) einer starken Krebssaat, die sich gegen den Angriff durch die Chemotherapie wehren kann. Eine unterstützende Mikroumwelt - wie zum Beispiel Lymphknoten, Knochenmark etc - liefert den fruchtbaren Boden. Wenn diese beiden Voraussetzungen erfüllt sind, haben wir es mit einer schneller wachsenden und schwerer zu kontrollierenden CLL zu tun. (Milz und Leber werden auch als Teil des lymphatischen Systems betrachtet. Wenn ich in diesem Artikel über geschwollene Lymphknoten schreibe, sind Milz und Leber mit einbezogen).

Wie ihr inzwischen wisst, gibt es viele unterschiedliche "Ausprägungen" der CLL. Bei einigen Patienten ist fast die ganze Erkrankung im peripheren Blut zu finden. Obwohl diese Menschen beeindruckend hohe Leukozytenwerte und hohe Lymphozytenwerte haben können, sind sie vom Glück begünstigt und ihre Krankheit ist wahrscheinlich am einfachsten zu behandeln. Deswegen ermahne ich Patienten, sich nicht zu stark auf die weißen Blutwerte zu fixieren. Sie sind nur ein kleiner Teil des Gesamtbildes.

Andererseits haben Menschen, deren CLL-Zellen zum großen Teil in den geschwollenen Lymphknoten und dem Knochenmark , der Milz, der Leber etc. versteckt sind, ein größeres Problem. CLL-Zellen sind unsichere kleine Kerle. Sie mögen es nicht, alleine zu sein und ganz einsam und auf sich selbst gestellt im Blutkreislauf herumzuschwimmen. Es geht ihnen viel besser, sie leben länger und kriegen viel mehr Babies, wenn sie in Kolonien mit anderen CLL-Zellen leben. Eine große Rolle spielen dabei auch unterstützende Zellen rund um die CLL-Haufen (gemeint sind Lymphknoten usw.), die den Krebszellen dringend benötigte Zustimmungs- und Überlebenssignale schicken. Tatsächlich berichten einige der interessanten Abhandlungen der letzten ASH 2011, dass die Mikroumwelt, in der die CLL Zellen leben, im Fortschreiten der Erkrankung eine enorm große Rolle spielt.

Bei wem ist eine Erkrankung, die sich auf die Lymphknoten zentriert, am wahrscheinlichsten? In der Regel haben Menschen mit einer aggressiven CLL (FISH; Löschungen von 11q, 17p 12 Trisomie) am ehesten vergrößerte Knoten. Bei diesen Patienten ist der Lymphozytenwert im Blut nichts anderes, als die Spitze des Eisbergs. Bis zu 90% der CLL Zellen können sich in den Lymphknoten verstecken, wodurch diese Krebszellen schwer zu erreichen sind. Wie oben besprochen, passen diese CLL Zellen in den Lymphknoten zu der klassischen Definition von starker Saat in einem fruchtbaren Boden. Die Zytogenetik macht es schwer, sie abzutöten, und die krebsfreundliche Mikroumgebung der Lymphknoten macht es für sie einfacher, lange zu leben und zu gedeihen.

Es ist eine deprimierende Tatsache, dass viele der Behandlungsmethoden, die wir bis jetzt hatten, bei der Behandlung von Patienten mit aggressiver CLL nicht sehr erfolgreich waren - vor allem nicht, wenn sie dazu noch eine massive Lymphadenopathie (ausgefallenes Wort für geschwollene Lymphknoten) hatten. Wichtige Medikamente wie Campath gelten als nutzlos und kontraindiziert, wenn der Patient große Lymphknoten hat. Monoclonale Antikörper" (Rituxan, ofatumumab)als Monotherapie bringen auch nicht viel. Aggressivere Behandlungsmethoden wie zum Beispiel FCR und BendamustinKombinationen sind in der Lage, an die (meisten der) CLL Zellen, die in den Lymphknoten lauern, heran zu kommen, und führen dadurch zu hohen Reaktionsraten. Aber wie wir herausfinden, kommt nicht jeder mit FCR und ähnlich stark wirkenden Behandlungen klar. Ältere und gebrechliche Patienten, Leute mit anderen medizinischen Problemen etc, finden solche aggressiven Methoden schwer zu ertragen. Für sie kann es sein, dass die Remission den Preis der Therapiegiftigkeit nicht wert ist. Menschen, die nach vorhergehenden Behandlungen wir FCR oder FR rueckfaellig geworden sind, stellen eine weitere Untergruppe von Patienten dar, die wirklich bessere Rettungsbehandlungsmöglichkeiten brauchten.

Dieses neue Verständnis und die Hervorhebung der Mikroumgebung von CLL-Zellen ist eine Grundlage für die Entwicklung von sogenannten "Kinase-Hemmern" wie CAL-101 und PCI-32765. Die Wissenschaft ist komplex und ich werde hier nicht weiter darauf eingehen. Bitte lesen Sie dazu einen älteren Artikel namens "Dawn of a new Era", in dem ich eine Comic-Version davon diskutiere. Kurz und gut: Medikamente wie PCI-32765 beeinträchtigen die Cytokine (regeln das Zellwachstum), die CLL Zellen zu den Lymphknoten "locken", sowie die Adhäsionsfaktoren, die es ihnen ermöglichen, dort kleben zu bleiben. Ohne ihre nährende Mikroumgebung und in den offenen Blutkreislauf gespült, ist der Erdteil von "Erde & Saat" besiegt, so dass die CLL Zellen zu einfacheren Zielen für die Behandlung durch Chemotherapien werden.

Wir haben die Ergebnisse vom ersten Teil der PCI-32765 in einem älteren Bericht diskutiert. Hier ist eine Weiterverfolgung mit ausgereifteren Ergebnissen.

Der Bruton's Tyrosinekinasehemmer (BTK) PCI-32765 induziert dauerhaftes Ansprechen in rückfälliger oder refraktärer (R/R) Chronischer Lymphatischer Leukämie / Kleinzelligem B-Zell-Lymphom (CLL/SLL): Nachverfolgung einer Phase Ib/II Studie

13. Dezember 2011

Susan O'Brien, MD1, Jan A. Burger, MD, PhD2, Kristie A. Blum, MD3, Richard R. Furman, MD4, Steven E. Coutre, MD5, Jeff Sharman, MD6*, Ian W. Flinn, MD, PhD7, Barbara Grant, MD8*, Nyla A. Heerema, PhD9, Amy J. Johnson, PhD3, Tasheda Navarro10*, Eric Holmgren, PhD10*, Eric Hedrick, MD10 and John C. Byrd, MD11

1Department of Leukemia, The University of Texas M.D. Anderson Cancer Center, Houston, TX
2Department of Leukemia, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX
3The Ohio State University, Columbus, OH
4Department of Medicine, Division of Hematology-Oncology, Weill Cornell Medical College, New York, NY
5Divisions of Hematology and Oncology and Stanford Cancer Center, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA
6US Oncology, Springfield, OR
7Sarah Cannon Research Institute, Nashville, TN
8Medicine, Vermont Cancer Center, University of Vermont, Burlington, VT
9Pathology, The Ohio State University, Columbus, OH
10Pharmacyclics, Inc, Sunnyvale, CA
11Division of Hematology, The Ohio State University, Columbus, OH

Einführung: Btk ist ein zentraler Mediator von B-Zell-Rezeptor-Signalwegen, die essentiell für die Entwicklung normaler B-Zellen sind. PCI-32765 ist ein oral verfügbarer irreversibler Hemmer von Btk, der Apoptose hervorruft und Zellmigration und Zelladhäsion in bösartigen B-Zellen hemmt. Eine frühe Analyse der Phase Ib/II-Studie PCYC-1102 zeigte, dass PCI-32765 hochaktiv und verträglich bei Patienten mit CLL ist (Byrd, ASCO 2011). Hier berichten wir über die längerfristige Beobachtung dieser multizentrischen Phase Ib/II-Studie.

Methoden und Patienten:
Zwei Kohorten von CLL-Patienten (vorher unbehandelt >= 60 Jahre alt, und mit rückfälliger oder refraktärer (R/R) Erkrankung nach mindestens 2 Vortherapien, inklusive Fludarabin) wurden mut oralem PCI-32765 täglich in 28-Tage-Zyklen bis zur Progression der Erkrankung behandelt. Dosen von 420mg (nicht vorbehandelt sowie R/R) and 840mg täglich (R/R) wurden betrachtet. Die Patienten mit R/R-Erkrankung werden in diesem Bericht berücksichtigt.

Ergebnisse: 61 R/R CLL/SLL-Patienten wurden aufgenommen (420mg-Kohorte n=27, 840mg-Kohorte n=34). Die mediane Beobachtungszeit der 420mg Kohorte ist 10.2 Monate und für die 840mg-Kohorte ist 6.5 Monate. Die mediane Anzahl Vortherapien der 420mg-Kohorte war 3 (2-10) und für die 840mg-Kohorte war sie 5 (1-12). 72 Prozent der Patienten hatten zumindest eine molekulare Hochrisikoeigenschaft: del(17p) 31%, del(11q) 33%, IgVH unmutiert 57%. Die Therapie wurde gut vertragen. Zwei Patienten haben die Therapie wegen Nebenwirkungen (AE) abgebrochen; 6 Patienten mussten die Dosis von PCI-32765 reduzieren (420mg-Kohorte 2/27, 840mg-Kohorte 4/34). Grad 1 oder 2 Diarrhö, Fatigue, Übelkeit und subkutane Blutung waren die häufigst berichteten Nebenwirkungen. Schwerwiegende Nebenwirkungen (SAEs) traten bei 38% der Patienten auf; SAEs die mit PCI-32765 verbunden wurden traten bei 10% der Patienten auf. Nebebwirkungen von mindestens Grad 3, die mit PCI-32765 verbunden wurden, traten bei 21% der Patienten auf. Ein charakteristisches Muster von Ansprechen, mit einer Übergangsphase von Lymphozytose mit einer Spitze innerhalb der ersten 2 Therapiemonate, gefolgt von einem Verschwinden im Verlauf, wurde bei der Mehrheit der Patienten beobachtet. Objektives Ansprechen (ORR; PR + CR) nach IWCLL-Kriterien in der 420mg-Kohorte, vorher bei 48% bei medianer Beobachtung von 6.2 Monaten berichtet, (Byrd, et al ASCO 2011), ist nun bei 70% mit 10.2 Monaten medianer Beobachtung. ORR in der 840mg-Kohorte ist 44% nach 6.5 Monaten medianer Beobachtungszeit. Jeweils zusätzliche 19% und 35% aller Patienten in diesen Kohorten haben einen nodalen PR (>50% Reduktion der kumulierten Lymphknotengröße) mit verbleibender Lymphozytose. ORR scheint unabhängig von molekularen Risikoeigenschaften zu sein. 82% der Patienten (50/61; 420mg-Kohorte 22/27, 840mg-Kohorte 28/34) sind weiterhin unter PCI-32765-Therapie. Nur 8% (5/61) aller Patienten hatten eine fortschreitende Erkrankung (PD); 6-Monate-Progressionsfreies-Überleben (PFS) ist 92% in der 420mg-Kohorte und 90% in der 840mg-Kohorte. Therapieabbrüche, die nicht mit Progression oder Nebenwirkungen verbunden sind, beinhalten: Tod (n=2) oder Ermessen des Prüfarzts (n=3).

Schlussfolgerung: Der potente Btk-Hemmer PCI-32765 wird gut vertragen und ist mit hohen Raten von 6-Monate-PFS in R/R CLL und SLL verbunden. Phase-III-Studien von PCI-32765 in CLL/ SLL sind in Vorbereitung.

Offenlegungen: O'Brien: Pharmacyclics, Inc: Membership on an entity's Board of Directors or advisory committees, Research Funding. Burger: Pharmacyclics, Inc: Research Funding. Blum: Pharmacyclics: Research Funding. Furman: Pharmacyclics, Inc: Research Funding. Coutre: Pharmacyclics, Inc: Research Funding. Sharman: Pharmacyclics, Inc: Research Funding. Flinn: Pharmacyclics, Inc: Research Funding. Grant: Pharmacyclics, Inc: Research Funding. Heerema: Pharmacyclics, Inc: Research Funding. Johnson: Pharmacyclics, Inc: Research Funding. Navarro: Pharmacyclics, Inc: Employment, Equity Ownership. Holmgren: Pharmacyclics, Inc: Consultancy. Hedrick: Pharmacyclics: Employment, Equity Ownership. Byrd: Pharmacyclics, Inc: Research Funding
..

Die Glaubwürdigkeit von Forschungsberichten zu beurteilen, ist ein wichtiger Teil um die Ergebnisse zu beurteilen und verstehen. Ich habe einige der Probleme mit dieser Art des "Kaffeesatzlesens" von Studienberichten in meinem letzten Artikel über CAL-101 diskutiert. Hier gelten die selben Regeln. Wichtige Forscher, renommierte Institutionen, haben zu dem Unternehmen (Pharmacyclics) dem das Medikament gehört, oftmals finanzielle Verbindungen. Die führende Autorin (Dr. Susan O'Brien, M. D. Anderson), die die Daten auf der ASH2011 präsentierte, gehört auch zum Vorstand des Unternehmens. Heißt das, dass wir den ganzen Bericht, nicht ernstnehmen sollen? Nein, das wäre, als würden wir das Kind mit dem Badewasser ausschütten. Es heißt nur, dass wir alles von einer gewissen Perspektive aus sehen, wenn wir hoch lobende Presseberichte über das neue Medikament lesen.

Hier ist noch eine kleine "Vorschau" für euch. In den nächsten paar Tagen werde ich eine wichtige Neuentwicklung, die mit der laufenden PCI-32765 klinischen Forschung zu tun hat, veröffentlichen. Ihr werdet nicht falsch liegen, wenn ihr es als frühes Weihnachtsgeschenk an die Gemeinde der CLL-Patienten seht.

Design der klinischen Studie

In dieser klinischen Studie gab es zwei Patientengruppen. Die Patienten der ersten Gruppe waren chemo-naiv (unbehandelt), aber über 65 Jahre alt. In anderen Worten heißt das, dass man sich überlegt, PCI-32765 als mögliche Erstlinenarznei d.h. für die Erstbehandlung von älteren Patienten einzusetzen, für die Kombinationen wie FCR kontra-indiziert (weil zu belastend) sind. Die zweite Gruppe bestand aus rückfaelligen/refraktaeren Patienten, die schon mindestens zwei Behandlungen, einschließlich Fludarabine, durchgemacht haben. Mit anderen Worten heißt das, dass man sich am anderen Ende der Kurve überlegt, PCI-32765 als potentielle Rettungstherapie für diese schwer zu behandelnde Patientengruppe einzusetzen. Dieser Bericht ist nur über die zweite Gruppe, die Leute, die PCI-32765 probierten, nachdem sie nach zwei vorherigen Therapiezyklen rueckfaellig wurden.

In dieser Gruppe waren 61 Patienten. Einige von ihnen wurden als SLL, die Lymphknotenvariante von CLL, klassifiziert. Wie ihr inzwischen wisst, ist PCI-32765 ein orales Medikament (Tabletten), was die Verabreichung einfach macht. Die Dosierung lag zwischen 420mg und 840mg pro Tag. Nachuntersuchungen lagen (bis jetzt) zwischen 6 und 10 Monaten.

Resultate, Risiken, Belohnungen

Denkt daran, dass es sich hier um eine schwer zu behandelnde Patientengruppe handelt. Abgesehen davon, dass sie rueckfaellig und/oder refraktaer waren, hatten 44 von den 61 Patienten eines oder mehrere Risikofaktoren (17pr oder 11q Löschung, oder unmutierte IGVH). "Die Behandlung wurde gut vertragen" - gut, aber das werde ich mit einem Schluck Wermut nehmen, danke sehr. Es ist erstaunlich, wie sehr sich die Perspektive ändert, wenn Chancen weniger werden. 38% der Patienten hatten ernsthafte Nebenwirkungen, von denen, laut den Forschern, 21% auf das Medikament zurückzuführen seien. Ich nehme an, dass die Definition von "gut verträglich" relativ ist, und in diesem Fall wird sie im Zusammenhang mit "Bettler dürfen nicht wählerisch sein" benutzt. Trotzdem wäre mir ein etwas teilnahmsvollerer Ton lieber gewesen, meint Ihr nicht?

10 Monate täglicher Verabreichung von 420mg PCI-32765 führten zu einer allgemeinen Reaktionsrate von 70% der Patienten. Die allgemeine Reaktionsrate ist die Summe von "CR" (komplette Remission)und "PR"(partielle Remission). Diese Kurzfassung sagt uns nicht, wie viele CR und wie viele PR dabei waren. Ich bin bereit, Dollars gegen Donuts darauf zu verwetten, dass bei weitem der größte Teil PR ("partial response" - teilweise Remission) waren. Erstens erwarte ich nicht wirklich, von dieser rückfaelligen/refraktaeren Menschenmenge komplette CR Remissionen zu sehen. Zweitens, wie die menschliche Natur nun mal so ist, vermute ich, dass die Kurzfassung mehr aus der großen Anzahl der CR Reaktionen gemacht hätte, wenn das der Fall gewesen wäre.

Die Gruppe mit der höheren Dosierung (840g täglich), wurde nur etwas über 6 Monate verfolgt und in dieser Gruppe liegt die allgemeine Reaktion bei 44%. Hoffentlich werden auch bei ihnen immer mehr Leute mit zunehmender Behandlungszeit eine Reaktion zeigen.

Es scheint, dass die CLL bei nur 8% der Patienten fort schritt (schlimmer wurde), während sie das Medikament nahmen. Zwei Patienten starben, aber PCI-32765 wurde nicht als Todesursache in Betracht gezogen.

Eines der wichtigsten Ergebnisse der ganzen Studie ist, dass die Reaktion der Patienten auf PCI-32765 nicht davon abzuhängen scheint, ob sie ein hohes Progressionrisiko hatten oder nicht. In anderen Worten scheint es egal zu sein, ob sie 17p, 11q Löschungen, unmutierte lGVH etc hatten. Es war genauso wahrscheinlich, dass sie auf das Medikament reagierten. Das ist in der Tat eine erfreuliche Neuigkeit.

Erinnert euch daran, wie wir in der Einführung zu diesem Artikel den Bedarf an neuen Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit hohem Risiko, diese bedauerlichen Leute, die die "gute Saat und fruchtbarer Boden" Variante des aggressiven Krebses haben, diskutierten. Diese Studie stützt einen Teil der Aufregung um diese neue Generation von Kinase-hemmer Medikamenten, darin, dass sie scheinbar können, was andere Medikamente nicht können: hohe Risiko- und rueckfaellige/refraktaere Patienten zu behandeln. Wie mit CAL-101, scheint die Fähigkeit, CLL Zellen aus ihren bequemen Lymphknotencocons herauszuspülen, die charakteristische Eigenschaft von Kinase-hemmern zu sein. Das scheint das wichtigste Merkmal dafür zu sein, wie diese Medikamente wirken.

Beachtet die Stille, wenn es um Wirkung an der Knochenmarksfront geht. Wie im letzten Bericht über CAL-101, wird in dieser Kurzfassung die Mikroumgebung des Knochenmarkes nicht erwähnt. Ist PCI-32765 gut darin, sie zu reinigen? Wir wissen es nicht. Wieder einmal denke ich nicht, dass die Mikroumgebung des Knochenmarks mit der Umgebung der Lymphknoten in jeder Hinsicht identisch ist. Ist es vernünftig anzunehmen/zu folgern/zu hoffen/ zu erwarten, dass PCI-32765, weil es die CLL-Zellen gut aus den Lymphknoten spülen kann, im Knochenmark genauso gut funktioniert? Wir wissen es nicht - und ehrlich gesagt denke ich, dass diese Annahme ein wenig weit her geholt wäre. Mir ist klar, dass die Pharmafirmen für diese wichtigen Studien viel Geld zahlen. Aber wie wäre es, gute Wissenschaft zu betreiben, wenn wir schon dabei sind? Unsere Leute riskieren ihre Hälse, wenn sie sich freiwillig für diese frühen Studien melden. Wie wäre es, aus ihrem Opfer den besten Nutzen zu ziehen und ihnen zu danken, wo wir gerade beim Thema sind?

Haben diese Medikamente wirklich geringe Giftigkeit? Da bin ich mir nicht so sicher. Meiner Meinung als Laie nach, ist das letzte Wort noch nicht gesprochen. Zur gleichen Zeit möchte ich daran erinnern, dass wir gewillt sind, ein gewisses Giftigkeitsrisiko in Kauf zu nehmen, solange das Medikament in Frage tatsächlich tiefe und anhaltende Remissionen liefern kann. Bis bessere Medikamente, mit besseren Reaktionen und weniger Nebenwirkungen, erhältlich werden.

Werden die Remissionen lang anhaltend sein? Werden die Patienten für immer PCI-32765 nehmen müssen, oder können sie nach einer guten langen Zeit aufhören und erwarten, in Remission zu bleiben? Diese Frage wird nicht einmal ansatzweise beantwortet, noch nicht. Wenn ich wetten müsste, würde ich erwarten, dass Patienten, wenn sie aufhören täglich PCI-32765 zu nehmen, nicht sehr lange in Remission bleiben würden. Aber das ist nur eine Vermutung meinerseits.

Ich vermute, dass diese Frühversuche mit Kinasehemmern zu zwangsläufigen Kombinationen dieser Medikamente mit anderen Wirkungsmitteln führen werden; Chemotherapie Wirkstoffe wie F und C kommen in den Sinn. Wir können von solchen Kombinationen vollwertigere CR Reaktionen, sowie tiefgreifendere, länger anhaltende Remissionen erwarten. Unglücklicherweise, wie sich die meisten von euch inzwischen denken können, wird der Zusatz von gängigen Chemo Wirkstoffen so wie F, C und B (bendamustine) auch die Giftigkeit der Therapien erhöhen. Seufz. 

Quelle: CLL Topics, Chaya Venkat, 13. Dezember 2011.

Übersetzung vom Englischen ins Deutsche von Thomas55 - ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Der Artikel gibt die persönliche Auffassung des Autors von CLLtopics.org wieder.

 

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