Im Jahr 2008 wurden die ersten Ergebnisse einer multizentrischen international randomisierten Phase III-Studie (CLL8) vorgestellt, die die Überlegenheit der FCR-Immunochemotherapie im Bezug auf Ansprechraten und progressionsfreies Überleben (PFS) im Vergleich zur FC-Chemotherapie zeigte. Auf ASH 2009 wurden jetzt aktualisierte Ergebnisse mit einer längeren mittleren Beobachtungsdauer von 37.7 Monaten vorgestellt. Demnach ist die Behandlung mit FCR effektiver als FC, und bestätigt die Empfehlung von FCR als Standardtherapie für CLL-Patienten in physisch guter Verfassung mit behandlungsbedürftiger CLL.

817 vorher unbehandelte Patienten in guter physischer Verfassung und CD20-positiver CLL erhielten zufällig (1:1) verteilt jeweils 6 Zyklen FCR- oder FC-Therapie. Beide Behandlungsarme waren im Bezug auf Geschlecht, Alter, Stadium, genetische Aberrationen und IGVH-Genstatus ausgeglichen. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (30-81), in beiden Armen waren 25.7% weibliche Patienten, 64.1% waren Binet B, 31% Binet C und 4.9% Binet A. Der mittlere kumulative Erkrankungsscore (CIRS) war 1 (Bereich von 1-8). Die Gesamtanzahl des Auftretens von Trisomie-12 und mit FISH detektierter Abnormalitäten von 13q, 11q23 und 17p13 waren je 12%, 57%, 25% und 8%. Eine mittlere Anzahl von 5.2 Behandlungszyklen wurde im FCR-Arm durchgeführt, verglichen mit 4.8 Zyklen im FC-Arm). Dosisreduktionen um mehr als 10% in wenigstens einem Behandlungszyklus wurden in 47% (FCR) und 27% (FC) vorgenommen. 74% (FCR) bzw. 67% (FC) der Patienten erhielten 6 Zyklen. Die mittlere kumulierte Gesamtdosis pro Patient betrug 775 mg für Fludarabin und 7712mg für Cyclophosphamide, ohne statistisch signifikanten Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen. Patienten in den Binet A und B-Stadien bekamen mehr Behandlungszyklen (5.31) als Binet C-Patienten (4.52). Nur 57.1% (FC) und 60.3% (FCR) der Binet C-Patienten erhielten 6 Zyklen. Dosisreduktionen um mehr als 10% wurden bei 49% der FCR-Patienten und 28% der FC-Patienten beobachtet (p=0.001).

Ergebnisse: Ab Juni betrug die mittlere Beobachtungszeit 37.7 Monate. Bei 761 Patienten (FCR 388, FCR 371) wurde ein Ansprechen und bei 790 Patienten (FCR 401, FC 389) ein progressionsfreies Überleben festgestellt. Alle Patienten überlebten in der Beobachtungsperiode. Mit FCR ergab sich eine bessere Ansprechrate als mit FC (95.1% gegenüber 88.4%) und vollständigere Remissionen (44.1% gegenüber 21.8%). Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 32.8 Monate für FC-Patienten und 51.8 Monate für FCR-Patienten (Hazard Ratio 0.56, CI 95% 0.460-0.689). Der grösste Nutzen von FCR wurde in den Binat A und B-Stadien für CR, ORR und PFS beobachtet (Binet A: p=0.08, HR 0.423 CI 95%, 0.157-1.135, Binet B: p unter 0.001 HR: 0.504 CI 95%, 0.390-0.651, Binet C: p=0.08, HR 0.732 CI 95%, 0.514-1.041). Das mittlere progressionsfreie Überleben für Binet C betrug 14 monate für Patienten mit bis zu 3 Zyklen FC, aber 44 Monate für Patienten, die 4 oder mehr Zyklen bekamen. Statistisch signifikante Unterschiede wurden in der Gesamtüberlebensdauer zwischen den beiden Armen gefunden. Die Gesamtüberlebensrate nach 37.7 Monaten betrug 84.1% im FCR-Arm gegenüber 79% im FC-Arm. Nur Patienten im den Binet-Stadien A und B zeigten eine überlegenes Gesamtüberleben nach FCR-Behandlung (Binet A: HR 0.19, CI 95%, 0.023-1.613; Binet B: HR 0.45, CI 95%, 0.296-0.689; Binet C HR1.4, CI 95%, 0.843-2.620).

Wie früher schon berichtet, wurden unter FCR-Behandlung mehr hämatologische Nebenwirkungen, insbesondere Neutropenien, beobachtet, ohne dass daraus eine erhöhte Infektionsrate resultierte. Mehr Todesfälle als im FCR-Arm (65/404, 16.1%) traten im FC-Arm auf (86/396, 21.7%). In der Mehrheit der Fälle war die zugrunde liegende Ursache der Todesfälle war das Fortschreiten der Krankheit (FC 48/86, FCR 33/65), sekundäre Tumoren (FC 13/86, FCR 5/65) oder andere Todesursachen wie Herzinfarkte (FC 15/86, FCR 17/65). Die durch die Behandlung verursachte Sterblichkeit betraf in beiden Behandlungsarmen je 8 Patienten (2%). Von diesen starben 7 der FC-Patienten und 5 der FCR-Patienten an mit der Behandlung in Zusammenhang stehenden Infektionen. Bei 7 Patienten wurde die Behandlung wegen tödlicher Nebenwirkungen abgebrochen. Mehrdimensionale Datenanalysen wurden angewandt, um den Ausgang der Behandlung vorherzusagen. Alter, Geschlecht, FCR-Behandlung, Ansprechen, Zyklenzahl (0-3), 17p-Deletion, erhöhte Serumspiegel von Thymindinkinase, ß2-microglobulin und unmutierten IGVH-Genen waren unabhängige Prognosefaktoren zur Vorhersage des Gesamt- oder progressionsfreien Überlebens.

Schlussfolgerung: Die Behandlung mit FCR-Immunochemotherapie ist effektiver als FC-Chemotherapie. Der Fehlschlag, einen Vorteil für FCR im Binet C-Stadium nachzuweisen, könnte mit einer unzureichenden Behandlungsintensität bei diesen Patienten mit erhöhter Tumorlast zusammenhängen. Nach Wissen der Forschergruppe ist dieses das erste Mal, dass eine randomisierte Studie für eine spezifische Erstlinientherapie für CLL ein verbessertes Gesamtüberleben zeigen kann. Die Ergebnisse bestätigen die Empfehlung von FCR als Standardtherapie für Patienten in physisch guter Verfassung mit behandlungsbedürftiger CLL.

Quelle: ASH-Abstract 535: Die Erstlinientherapie mit Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C) und Rituximab (R) (FCR) verbessert das Gesamtüberleben (OS) von vorher unbehandelten Patienten mit fortgeschrittener chronisch lymphatischer Leukämie (CLL): Ergebnisse einer randomisierten Phase III-Studie im Namen einer Internationalen Forschungsgruppe und der Deutschen CLL-Studiengruppe.

Übersetzung durch Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit. Danke, Niko!
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