Fortschritte bei der Erstlinien-Behandlung der chronisch-lymphatischen Leukämie: Aktuelle Empfehlungen zur Therapieführung und Erstlinien-Behandlung der German CLL-Study Group (GCLLSG).

Paula Cramer, Petra Langerbeins, Barbara Eichhorst, Michael Hallek

Zusammenfassung

Die Therapieführung für Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie (CLL) erfährt zur Zeit signifikante Änderungen; während des letzten Jahrzehnts hat sich das Ergebnis der Erstlinien-Behandlung durch den Zusatz von anti-CD20-Antikörpern zur Chemotherapie markant verbessert.

Heute sollte die Chemoimmuntherapie für körperlich fitte Patienten ≤ 65 Jahren aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) bestehen. Die Kombination aus Bendamustin und Rituximab sollte für körperlich fitte Patienten >65 Jahren und für Patienten mit höherem Infektionsrisiko in Betracht gezogen werden. Patienten in schlechterer körperlicher Verfassung und/oder mit relevanten Begleiterkrankungen sollten Chlorambucil mit einem CD20-Antikörper erhalten, vorzugsweise Obinutuzumab. Unabhängig von ihrer körperlichen Verfassung sprechen Patienten mit einer CLL, die genetische Veränderungen wie del(17p) und/oder TP53-Mutationen aufweist, schlecht auf Chemoimmuntherapie an und benötigen deshalb andere Behandlungsansätze. Ein verbessertes Verständnis der Biologie der Erkrankung hat zur Entwicklung gezielt wirkender Medikamente für die Behandlung der CLL geführt, wie z.B. der BTK-Hemmer Ibrutinib und der PI3K-Hemmer Idelalisib. Diese Wirkstoffe haben Wirksamkeit bei Hochrisiko-Patienten und Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL gezeigt; sie werden zur Zeit in klinischen Studien für die Erstlinientherapie untersucht. Es wird erwartet, dass diese Verbindungen und weitere neue Wirkstoffe die Therapie der CLL tiefgreifend verändern werden.

 

Behandlung von Patienten mit CLL

Mit einer altersangepassten Häufigkeit von 4.1/100'000 Einwohner in den USA ist die CLL die verbreiteteste Leukämieform in den westlichen Ländern. CLL betrifft hauptsächlich ältere und männliche Patienten, der Altersmedian bei der Diagnose liegt zwischen 67 und 72 Jahren, und das Verhältnis von männlichen zu weiblichen Patienten ist 1.7:1. Weil die Häufigkeit mit steigendem Alter zunimmt, nimmt man an, dass die Verbreitung der CLL in den kommenden Dekaden wegen der demographischen Entwicklung weiter zunehmen wird. Zusätzlich führt der häufigere Gebrauch von Blutuntersuchungen in der Praxisroutine zur CLL-Diagnose und ihrem Vorläufer, der monoklonalen B-Zell-Lymphozytose, bei einem grösseren Anteil jüngerer, symptomfreier Patienten.

Entsprechend der IWCLL-Leitlinien wird die Diagnose der CLL durch eine Blutuntersuchung, bei der eine Lymphozytose mit ≥ 5000 klonale B-Lymphozyten/µl festgestellt wird, einen Blutausstrich mit kleinen, morphologisch reifen Lymphozyten und einen Immunphänotypen, der durch die Co-Expression des T-Zellantigens CD5 und der B-Zell-Oberflächenantigene CD19, CD20 und CD23 sowie der Expression von entweder Kappa- oder Lambda-Immunglobulin light chains, gestellt. Diese klonal reifen B-Zellen reichern sich im peripheren Blut und Knochenmark sowie in den sekundären Immungeweben an und führen so zur Vergrößerung von Lymphknoten, Leber und Milz.

Die Systeme zur Einteilung in klinische Stadien nach Binet und Rai sind vor Jahrzehnten eingeführt worden und werden immer noch als einfache und günstige Werkzeuge zur Unterscheidung dreier prognostischer Gruppen und zur Definition, welche der Patienten behandelt oder nur unter Beobachtung abwarten sollen („watch and wait“), verwendet. Beide Systeme zur Klassifizierung erfordern eine klinische Untersuchung der Lymphknoten, Leber und Milz und eine Blutuntersuchung einschließlich Hämoglobin- und Blutplättchenwerten. Eine Behandlung sollte für Patienten mit fortgeschrittener CLL eingeleitet werden, also Binet Stadium C / Rai-Stadien II/IV, die durch Thrombozytopenie und/oder Anämie definiert werden, die meistens mit einer Knochenmarktinfiltration verbunden sind. Zusätzlich ist eine Behandlung erforderlich in Fällen konstitutioneller Symptome wie Gewichtsverlust (≥10% innerhalb von 6 Monaten), Nachtschweiss, oder Fieber ohne Nachweis einer Infektion sowie eine rasche Verdoppelung der Lymphozytenzahl und massive oder symptomatische Vergrößerung der Lymphknoten oder der Milz.

Der klinische Verlauf von Patienten mit CLL ist sehr unterschiedlich, und beide Systeme zur Klassifizierung erlauben keine Aussage zum Verlauf auf individueller Basis. Deshalb wurde eine Fülle molekularer und biologischer Faktoren zur Vorhersage des Krankheitsverlaufs und dem Überleben vorgeschlagen. Es werden kontinuierlich Versuche gemacht, die relevanten Faktoren zu definieren und einen Prognosescore für Patienten mit CLL zu etablieren. Jedoch sollten solche Prognosefaktoren nicht routinemäßig bei Patienten bewertet werden, bei denen eine Behandlung nicht indiziert ist, weil unvorteilhafte Ergebnisse die psychische Belastung dieser Patienten verstärken könnten, bei denen eine Leukämie diagnostiziert wurde und die sich im watch and wait-Stadium befinden.

Die Gegenwart einer Deletion auf dem kurzen Arm des Chromosoms 17 [del(17p)] oder eine Mutation des TP53-Gens wird mit einer schlechten Prognose und Resistenz gegenüber den meisten Chemotherapien zur Behandlung der CLL in Verbindung gebracht, weil sie den Zelltod durch DNA-Schädigung und p53-abhängige Apoptose vermitteln. Deshalb ist die Detektion einer del(17p) oder einer TP53-Mutation entscheidend für die Wahl der Behandlung, und deshalb sollten diese Untersuchungen vor jeder Behandlungsentscheidung wiederholt werden, weil die klonale Evolution zu einer Akkumulation von genetischen Aberrationen im Verlauf der Erkrankung führt. Zusätzlich zu diesen beiden genetischen Abnormalitäten müssen die körperliche Fitness des Patienten, die Belastung durch Begleiterkrankungen und die begleitenden Medikamente bei der Entscheidung über die Behandlung berücksichtigt werden. Es können drei Gruppen älterer Patienten mit Krebs auf der Grundlage ihrer körperlichen Konstitution, ihrer Begleiterkrankungen und ihrer geschätzten Lebenserwartung unabhängig von der Krebsdiagnose unterschieden werden: Erstens körperlich fitte Patienten ohne oder mit milden Begleiterkrankungen, die keinen negativen Einfluss auf die Lebenserwartung des Patienten haben, die mit den Standardtherapien behandelt werden sollten. Zweitens Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen mit einem Einfluss auf die Lebenserwartung, die entweder eine reduzierte Dosis oder angepasste Behandlungen zur Kontrolle der Erkrankung erhalten sollten. Drittens Patienten mit einer markant reduzierten Lebenserwartung wegen multipler und/oder schweren Begleiterkrankungen oder Gebrechlichkeit, die mit bestmöglicher palliativer Pflege unterstützt werden sollten. Für jede dieser drei Patientengruppen sollten unterschiedliche Behandlungsziele verfolgt werden. Das Ziel für die erste Gruppe ist das Erreichen einer langanhaltenden Remission und eine Verlängerung des Überlebens, während für die zweite und dritte Gruppe die Kontrolle der Erkrankung bzw. palliative Behandlung gesucht werden sollte. Die Behandlung dieser drei Gruppen kann unter den folgenden Eselsbrücken zusammengefasst werden: „go-go“, „slow go“ und „no go“.

Um einen Patienten einer den Gruppen „go go“ oder „slow go“ zuzuordnen, verwendet die German CLL-Study Group (GCLLSG) einen kumulative Krankheitsbewertungsscore (CIRS) und die glomeruläre Filtrationsrate (Creatinin-Clearance), weil sie das biologische Alter eher als das kalendarische Alter des Patienten widerspiegeln. Mit dem CIRS werden die Belastung und die Schwere der Begleiterkrankungen in 14 Organsystemen mit bis zu vier Punkten in jeder Kategorie bewertet. Bei einem CIRS-Gesamtscore von 6 liegt die Grenze zwischen „slow go“ und „go go“ Patienten, die für eine intensivere Chemoimmuntherapie in Frage kommen.

Behandlung von körperlich fitten Patienten (sogenannte „go go“-Patienten)

Verschiedene chemotherapeutische Mittel, beispielsweise Fludarabin und Cyclophosphamid (FC) wurden zur Behandlung jüngerer CLL-Patienten kombiniert und führten zu einer Verbesserung des Gesamtansprechens, des vollständigen Ansprechens und des progressionsfreien Überlebens. Das Behandlungsergebnis einschliesslich der Ansprechraten und des Gesamtüberlebens wurde weiter durch die Zugabe des monoklonalen anti-CD-20-Antikörpers Rituximab zur FC-Chemotherapie verbessert. Folglich wurde die Chemoimmuntherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) die Standardbehandlung für körperlich fitte Patienten. Die Aktualisierung der CLL8-Daten von 2012 zeigte, dass nach einem mittleren Beobachtungszeitraum von 4.9 Jahren 69.4% der mit FCR behandelten Patienten am Leben blieben, verglichen mit 62.3 der Patienten im FC-Arm (Hazard Ratio [HR] = 0.68, 95% CI 0.535-0.858, P=0.001). Interessanterweise war das mittlere progressionsfreie Überleben bei FCR-Patienten mit nichtmutierten IGHV-Status noch nicht erreicht, und ihre Kaplan-Maier-PFS-Kurve schien ein Plateau zu erreichen, was Erwartungen weckte, dass eine Untergruppe von mit FCR behandelten Patienten nicht nur eine langfristige Remission, sondern auch Heilung von der Krankheit erreichen könnten. Langzeitergebnisse aus der ersten FCR-Studie am MD Anderson Cancer Center zeigten innerhalb 6 Jahren ein Gesamtüberleben und fehlerfreies Überleben vonn77% bzw. 51%. FCR wird aber mit einer grossen Häufigkeit von Nebenwirkungen , insbesondere Zytopenien und Infektionen in Verbindung gebracht. So traten beispielsweise in der CLL8-Studie Leukopenien und Neutropenien des CTC-Grades III-IV in 25% und 34% der mit FCR behandelten Patienten auf, und 25% von ihnen erfuhren Infektionen des CTC-Grades III-IV.

Versuche, die Toxizität der Chemoimmuntherapie zu reduzieren, wurden entweder mittels einer Reduktion der Dosis der chemotherapeutischen Wirkstoffe (FCR light) oder durch den Ersatz von Fludarabin durch die anderen Purinanaloga Pentostatin oder Cladribin oder den Ersatz von Fludarabin und Cyclophosphamid durch Bendamustin durchgeführt. Die Kombination aus Cladribin, Cyclophosphamid und Rituximab (RCC) ergab eine Gesamtansprechrate von 78% bei Patienten mit Rückfällen oder refraktärer CLL, trotzdem wurde das RCC-Therapieschema nicht für die Verwendung in der ersten Linie untersucht. Bei 65 nicht vorbehandelten Patienten erreichte die Kombination aus Pentostatin, Cyclophosphamid und Rituximab (PCR) 91% Gesamtansprechen bzw. 41% vollständiges Ansprechen. In einem randomisierten Vergleich von PCR mit FCR an 184 nicht vorbehandelten oder minimal vorbehandelten Patienten wurden keine Unterschiede für das Ansprechen, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben, aber ebenso keine Unterschiede in der Häufigkeit von Infektionen dokumentiert. Die Kombination von Pentostatin mit Rituximab ohne Cyclophosphamid (PR) ergab Raten des Gesamt- und vollständigen Ansprechens von nur 76% bzw. 27%. In einen historischen Vergleich sind diese Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben mit PR schlechter als mit PCR. Die Autoren schlossen daraus, dass die Zugabe von Cyclophosphamid zur auf Purin-Analoga basierenden Chemoimmuntherapie für eine bessere Wirksamkeit notwendig sei.

Ergebnisse aus der Nutzung von Bendamustin als Monotherapie und Ergebnissen aus Phase-II-Studien zur Bewertung der Kombination aus Bendamustin und Rituximab (BR) waren vielversprechend, insbesondere wegen einer geringeren Häufigkeit von Neutropenien (10.3%) und Infektionen (6.8%) der CTC-Grade III-IV (bei Patienten, die BR als Erstlinien-Behandlung erhielten. Die CLL10-Studie der GCLLSG hat deshalb untersucht, ob die Behandlung mit BR tatsächlich gleich wirksam und weniger toxisch als die aktuelle Standardbehandlung mit FCR ist. Insgesamt 564 körperlich fitte Patienten (definiert über einen CIRS-Score von ≤ 6 und eine glomeruläre Filtrationsrate >70mL/min), ohne del(17p) wurden randomisiert mit bis zu 6 Zyklen FCR oder BR behandelt. Die Gesamtansprechrate betrug in beiden Studienarmen 97.8%, aber die Patienten mit FCR erreichte häufiger eine komplette Remission (40.7% gegenüber 31.5%, p=0.026), häufigere Freiheit von minimaler Resterkrankung (MRD-Negativität) (74.1% gegenüber 62.9%, p= 0.024) und ein längeres mittleres progressionsfreies Überleben (53.7 gegenüber 43.2 Monaten, HR=1.589, 95% CI 1.25-2.079, P=0,001). Allerdings war der IGHV-Status und das Alter zu Ungunsten des BR-Arms nicht gleich verteilt (55% der CR und 68% der BR-Patienten wiesen einen unmutierten IGHV-Status auf, P=0.003, 14% gegenüber 22% waren älter als 70 Jahre, P=0.02). Die durchschnittlich Zahl der Behandlungszyklen war bei der FCR-Patienten tiefer (5.27 gegenüber 5.41 Zyklen, P=0.017). Mit FCR traten signifikant mehr Neutropenien und Infektionen der CTC-Grade III-IV auf (87.7% gegenüber 67.8%, P=0.001 und 39.8% gegenüber 25.4%, P=0.001), besonders in über 65 Jahre alten Patienten (48.4% gegenüber 26.8%, P=0.001). Die Häufigkeiten von Anämien und Thrombozytopenien wie auch die Sterblichkeit wegen der Behandlung unterschieden sich zwischen beiden Armen nicht wesentlich (3.9% gegenüber 2.1%). Mit diesen Ergebnissen, die eine bessere Wirksamkeit bezüglich vollständigen Ansprechens, MRD-Negativität und progressionsfreiem Überleben zeigen, bleibt FCR der Standard für die Behandlung körperlich fitter Patienten in erster Linie. Weil aber FCR mit einem höheren Risiko für schwere Neutropenien und Infektionen bei älteren Patienten in Verbindung steht, sollte BR für fitte ältere Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko als alternative Erstlinien-Behandlung in Betracht gezogen werden, obwohl die Behandlung mit BR wahrscheinlich der Behandlung mit FCR unterlegen ist. Auch sollte eine Prophylaxe gegen Infektionen während der Behandlung mit FCR immer wieder neu bewertet werden.

Die Kombination von Fludarabin und Cyclophosphamid mit zwei verschiedenen Dosierungen von Ofatumumab, einem anderen anti-CD-20-Antikörper (FCO) ergab ein Gesamtansprechen von 77% und 73% und vollständiges Ansprechen bei 32% und 50% der zwei Patientengruppen, die entweder 500mg oder 1000mg als Erstlinien-Behandlung erhielten. Ein erhöhter Anteil von Risikofaktoren bei diesen Patienten könnte die Tatsache erklären, dass die Ansprechraten niedriger als die üblicherweise mit FCR beobachtet sind. Die Kombination aus Pentostatin, Cyclophosphamid und Ofatumumab (PCO) ergab ein Gesamtansprechen von 96% und ein vollständiges Ansprechen von 46% und eine MRD-Negativität von 18% bei 48 nicht vorbehandelten Patienten. Auch, wenn die für PCO dokumentierten Ansprechraten mit denen für FCR vergleichbar sind, ist eine weitere Nachsorge und ein randomisierter Vergleich notwendig.

Der Ersatz von Rituximab der FCR-Therapie durch den anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab wurde nicht nur mit hoher Wirksamkeit, sondern auch mit erhöhter Toxizität, insbesondere Zytopenien und Infektionen, in Verbindung gebracht. In einer internationalen Phase III-Studie durch die HOVON-Gruppe führte die Kombination von Fludarabin, Cyclophosphamid und subkutan verabreichtem Alemtuzumab zu häufigeren opportunistischen Infektionen, ohne einen Anstieg der durch die Behandlung verursachten Mortalität im Vergleich zu FC alleine zu verursachen. FCA steigerte sowohl die Raten des gesamten und des vollständigen Ansprechens und die Anteile von MRD-Negativität und verlängerte das progressionsfreie Überleben, aber nicht das Gesamtüberleben im Vergleich mit FC alleine. Eine weitere Phase-III-Studie der französischen Gruppe, in der FCR mit FCA in erster Linie verglichen wurden, wurde vorzeitig sowohl wegen höherer Toxizität und erhöhter behandlungsbedingter Sterblichkeit als auch wegen geringfügig schwächerer Wirksamkeit von FCA abgebrochen. Weitere Versuche zur Steigerung der Wirksamkeit der FCR-Therapie wurden durch die Zugabe weiterer Verbindungen zum FCR-Schema gemacht, z.B. Alemtuzumab (CFAR-Schema), des Anthracyclins Mitoxanthron (FCM-R) oder des Immunmodulators Lenalidomid (FCR-L bzw. FCR2). Bei den meisten dieser Versuche wurde ein relevanter Anstieg der Toxizität festgestellt, der einer breitere Einführung entgegenstand. Ohne randomisierte Vergleiche mit dem FCR-Schema kann eine breitere Nutzung dieser Kombinationen nicht empfohlen werden.

Auch der Gebrauch der neuen Wirkstoffe Ibrutinib und Idelalisib erfordert weitere Untersuchungen, um festlegen zu können, ob diese Wirkstoffe für Patienten mit genetischen Risikofaktoren diese als Erstlinientherapie erhalten sollten.

Behandlung von Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen (sogenannte „slow go“ Patienten)

Chlorambucil war während Jahrzehnten die Standardbehandlung für CLL, besonders für ältere Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen. In mehreren klinischen Studien zur Untersuchung von wirksameren Mitteln wurden höhere Ansprechraten und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich mit Chlorambucil erreicht, es konnte aber keine Verlängerung des Gesamtüberlebens gezeigt werden. In der CLL5-Studie der GCLLSG zum Vergleich der Monotherapien mit Chlorambucil und Fludarabin in erster Linie für über 65 jährige Patienten wurde auch kein statistisch signifikanter Unterschied für das Gesamtüberleben gefunden. Überraschenderweise betrug der Median des Gesamtüberlebens 68.1 Monate für die mit Chlorambucil behandelten Patienten und nur 48.1 Monate für die mit Fludarabin behandelten Patienten. Das schlechtere Ergebnis bei diesen älteren Patienten könnte durch die Tatsache erklärt werden, dass sie weniger häufig bei Rückfällen behandelt wurden (55% gegenüber 71%, P=0.03) und mehr sekundäre Krebserkrankungen erfuhren (26% gegenüber 15%, P=0.07), einschliesslich Hautkrebs (11% gegenüber 2%, P=0.05).

Die zusätzliche Gabe von anti-CD-20-Antikörpern zu Chlorambucil wurde erfolgreich in der CLL11-Studie geprüft: 781 Patienten mit Begleiterkrankungen (definiert über einen CIRS-Score von >6 und/oder einer glomn Filtrationsrate >70mL/min) wurden randomisiert entweder mit Chlorambucil alleine oder Chlorambucil mit entweder Rituximab (R-Clb) oder Obinutuzumab (GA101[G-Clb]), einem Typ-II-Antikörper mit erhöhter direkter zelltötender und antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) behandelt. Die Häufigkeit von Reaktionen auf die Infusionen generell und besonders die von schweren Reaktionen war mit G-Clb höher als mit R-Clb (CTC Grad 1-IV und III-IV: 66% und 20% gegenüber 38% und 4%); trotzdem sind diese Reaktionen unter entsprechenden Sicherheitsvorkehrungen wie angemessener Prämedikation, Dosisteilung und prophylaktischer Zurückhaltung von Bluthochdruckmedikamenten beherrschbar und auf die erste Gabe von Obinutuzumab begrenzt. Auch Zytopenien, insbesondere Neutropenien, waren mit G-Clb und R-Clb häufiger als mit Chlorambucil alleine (Neutropenien des CTC-Grades III-IV: 33% und 28% gegenüber 10%), sie führten aber nicht zu mehr Infektionen (Infektionen des CTC-Grades III-IV: 12%, 14% und 14%). Wie erwartet, war das Ansprechen auf die Kombination aus Chlorambucil und Obinutuzumab am besten (Gesamtansprechen 77.3%, einschliesslich 22.3% vollständigen Ansprechens), gefolgt von Chlorambucil mit Rituximab (65.6% und 7.3%) und am geringsten mit Chlorambucil alleine (31.4%, kein vollständiges Ansprechen). Mit G-Clb erreichte ein signifikanter Anteil der auf die Behandlung ansprechenden Patienten sogar eine MRD-Negativität im peripheren Blut und im Knochenmark (37.6% und 19.5%). Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug nur 11.1 Monate bei mit Chlorambucilmonotherapie behandelten Patienten und verbesserte sich deutlich auf 16.3 Monate durch die zusätzliche Gabe von Rituximab (P<0.0001). Die Kombination G-Clb verbesserte das mittlere progressionsfreie Überleben weiter auf 26.7 Monate (P<0.0001) und verbesserte auch das mittlere Gesamtüberleben im Vergleich mit Chlorambucilmonotherapie (P=0.0022). Diese und die aktualisierten Ergebnisse der CLL11-Studie passen zu der Erfahrung einer Phase II-Studie, die Chlorambucil mit Rituximab an 100 Patienten mit einem mittleren Alter von 70 Jahren und im Mittel 7 Begleiterkrankungen untersuchte, die ein Ansprechen von 84% einschliesslich 10% vollständigen Ansprechens und ein mittleres progressionsfreies Überleben von 23.5 Monaten erreichte. Die Kombination von Chlorambucil mit Ofatumumab (O-Clb), einem weiteren anti-CD-20-Antikörper, der eine höhere komplementabhängige Zytotoxizität (CDC) als Rituximab aufweisen könnte, wurde mit Chlorambucilmonotherapie an insgesamt 447 nicht vorbehandelten Patienten verglichen, für die eine auf Fludarabin basierende Behandlung wegen ihres Alters oder ihrer Begleiterkrankungen als ungeeignet erschien. Das Ansprechen, einschliesslich vollständigen Ansprechens, war mit Zugabe von Ofatumumab signifikant besser als unter Chlorambucilmonotherapie (82% einschliesslich 12% vollständigen Ansprechens gegenüber 69% und 1%, P<0.001), was eine Verbesserung des mittleren progressionsfreien Überlebens um 9 Monate ergab (22.4 Monate gegenüber 13.1 Monate, P<0.001). Bisher wurde noch kein randomisierter Vergleich von Ofatumumab mit den anderen anti-CD-20-Antikörpern durchgeführt. Jedoch sind die Ergebnisse mit O-Clb vergleichsweise vorteilhaft gegenüber denjenigen mit R-Clb, aber nicht so gut wie diejenigen mit G-Clb. In einer Studie zur Bewertung von Bendamustin mit Ofatumumab (BO) in nicht vorbehandelter und rückfälliger CLL, waren die von den Forschern bewerteten Ansprechraten einschliesslich vollständigen Ansprechens 95% und 43% in den 44 mit BO in erster Linie behandelten Patienten. Nebenwirkungen der CTC-Grade II/IV traten in 34% und 23% der Erstlinien-Patienten auf, einschliesslich 16% und 20% Neutropenien des Grades III/IV, 5% Hautreaktionen des Grades III und 11% Infektionen der Grade III/IV auf. Aber eine weitere Studie zur Bewertung der BO-Erstlinientherapie wurde wegen unerwarteter Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen (Reaktionen auf die Infusionen, Infektionen und neurologische Toxizität).

Um die Wirksamkeit bei reduzierter Toxizität der Chemoimmuntherapie mit FCR zu erhalten, wurden verschiedene dosisreduzierte Behandlungsschemata entwickelt. Das sogenannte FCR-Lite Schema beinhaltet eine reduzierte Dosierung von Fludarabin und Cyclophosphamid (F: 20mg/m2 anstelle von 25 mg/m2, C: 150 mg/m2 anstelle 250 mg/m2) und erhöhter Frequenz der Rituximab-Infusionen (Tag 1 und Tag 15 jedes Zyklus), gefolgt von 3-monatlichen Rituximab-Infusionen als Erhaltungstherapie bis zur Progression. Die Ansprechraten einschliesslich vollständigen Ansprechens betrugen 94% und 73%, das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5.8 Jahre, was vorteilhaft im Vergleich zu FCR erscheint. Die Häufigkeit der CTC Grad III/IV Zytopenien und Infektionen betrug nur 11% und 6%, was weniger als die für das normale FCR-Therapieschema dokumentierten Werte ist. Allerdings betrug der Altersmedian der Patienten nur 58 Jahre. Vier Zyklen des FCR-Lite Schemas mit oraler Verabreichung von Fludarabin und Cyclophosphamid und Intensivierung von Rituximab in den ersten beiden Zyklen wurde von der französischen Studiengruppe bewertet und ergab eine Ansprechrate von 93.6% einschliesslich 19.7% vollständigen Ansprechens und 36.7% MRD-Negativität bei physisch fitten Patienten >65 Jahren. Das Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 87.4%. Die Zugabe von Lenalidomid mit einer langsamen Dosiseskalation von 5 mg auf 15 mg zum oben beschriebenen FCR-Lite Schema (FCR-L oder FCR2), gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie wurde auch erfolgreich an 20 nicht vorbehandelten Patienten geprüft. Nach nur vier Zyklen mit FCR2 mit routinemässiger Gabe von Pegfilgrastim wurde ein Gesamtansprechen von 95% einschliesslich 75% vollständigen Ansprechens erreicht, bei 52% und 8% traten Neutropenien und Infektionen des CTC-Grades III/IV auf. Das FCR3 und FCR5-Schema, entwickelt von der australischen Gruppe bestand aus entweder während 3 oder 5 Tagen oral verabreichten Fludarabin und Cyclophosphamid und das FR5-Schema aus 5 Tagen Monotherapie mit Fludarabin (F: 24mg/m2 C: 150 mg/m2) kombiniert mit der üblichen Dosis Rituximab. Das Schema wurde in einer randomisierten Studie an 120 nicht vorbehandelten Patienten ≥65 Jahren, Das Ansprechen betrug 95% einschliesslich 51% vollständigen Ansprechens mit FCR3, 97% und 79% mit FCR5 und 95% und 38% mit FR5. Die Nebenwirkungen waren vor allem hämatologischer Natur und beherrschbar. Trotzdem mussten 34% der mit FCR5 behandelten Patienten die Behandlung wegen Toxizität abbrechen, und nur 44% der FCR5-Patienten hielten 6 Zyklen der Behandlung durch, was das kürzere progressionsfreie Überleben mit FCR5 erklären könnte. In einer beobachtenden Studie der tschechischen Studiengruppe wurden 108 Patienten mit einem Altersmedian von 69 Jahren und einem mittleren CIRS-Score von 5 mit FCR mit einer 50%igen Dosisreduktion bei Fludarabin und Cyclophosphamid unter voller Rituximab-Dosierung [Q-Lite]. Das Ansprechen betrug 81% mit 37% vollständigen klinischen Ansprechens, aber das mittlere progressionsfreie Überleben betrug nur 28 Monate und das Gesamtüberleben betrug 79% nach zwei Jahren.

So hat sich gezeigt, dass die verschiedenen dosisreduzierten FCR-Schemata machbar und weniger toxisch, aber auch weniger wirksam als das konventionelle FCR-Schema sind. Die geringere Wirksamkeit könnte mit einer häufigeren Rituximab-Dosierung oder der Zugabe von Lenalidomid kompensiert werden. Die mit den dosisreduzierten FCR-Schemata behandelten Patienten waren etwas älter und hatten mehr Begleiterkrankungen, aber waren noch jünger und in besserer körperlicher Verfassung als das ältere Patientenkollektiv mit relevanten Begleiterkrankungen der CLL11-Studie. Deshalb ist die Standardbehandlung in der Erstlinienbehandlung von Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen eine Chlorambucil-basierende Chemoimmuntherapie. Die Kombination von Obinutuzumab ergab die bisher längsten, für diese Patientengruppen dokumentierten progressionsfreien Überlebenszeiten und führten darüber hinaus zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens. Bisher gibt es aber nur Daten zu einem direkten Vergleich von Chlorambucil und GA101 mit Chlorambucil und Rituximab. Bisher ist kein Vergleich mit Ofatumumab oder anderen Therapieschemata wie die dosisreduzierten FCR-Schemata verfügbar.

Behandlung von Patienten mit del(17p)/TP53-Mutation

Patienten mit einer del(17p) und/oder TP53-Mutation erleiden einen schnelleren Verlauf der Erkrankung, der manchmal sogar an eine akute Leukämie erinnert und oft nur wenig auf eine Chemotherapie anspricht. Bis vor kurzem war der anti-CD52-Antikörper Alemtuzumab die einzige wirksame Therapie und der Hauptpfeiler der Behandlung dieser Patienten trotz des Risikos ernsthafter Komplikationen wegen Infektionen aufgrund der Verringerung der T-Zellenzahl. Eine andere mögliche therapeutische Option mit Heilungschancen für diese Patienten mit p53-Abnormalitäten ist die allogene Stammzelltransplantation (HSCT), die nur bei einer Minderheit der Patienten wegen ihres Alters, ihrer Fitness und Begleiterkrankungen machbar ist, wegen der Weigerung von Patienten, sich einer Prozedur mit erheblicher Sterblichkeit und Morbidität zu unterziehen, oder wegen eines fehlenden passenden Spenders.

Die Behandlung von Patienten mit CLL und besonders solcher mit del(17p) und/oder TP53-Mutationen hat sich mit der Einführung neuer, gezielt auf Kinasen im B-Zell-Signalweg wirkender Medikamente markant verbessert, namentlich Brutons Tyrosinkinase (BTK) und Phospatidylinositol-3-Kinase (PI3K), die unabhängig vom p53-Singalweg wirken. Sowohl der BTK-Hemmer Ibrutinib als auch der PI3K-Hemmer Idelalisib (früher CAL-101) zeigten hohe Ansprechraten und vielversprechende progressionsfreie und Gesamtüberlebenszeiten, als Monotherapie und in Kombination mit Rituximab. Trotzdem scheint es, dass del(17p)- und TP53-Mutationen ihren negativen Einfluss auf die Prognose behalten, weil das Ergebnis der Behandlung schlechter bezüglich Qualität und Dauer des Ansprechens im Vergleich mit Patienten ohne diese genetischen Abnormalitäten ist. Nichtsdestotrotz sind die mit diesen Medikamenten erreichten Ergebnisse die besten, über die jemals für Patienten mit del(17p)/TP53-Mutationen berichtet wurde.

Der BCL-2-Antagonist Venetoclax (ABT-199) ist ein weiteres oral verfügbares Medikament mit sehr vielversprechenden vorläufigen Daten für Patienten mit Resistenzen gegenüber Fludarabin oder mit del(17p) oder unmutiertem IGHV-Status, was insbesondere für die Verwendung bei Hochrisiko-CLL weiter untersucht wird.

Sowohl Ibrutinib als auch Idelalisib wurden kürzlich durch die Gesundheitsbehörden Europas und der USA für die Verwendung bei Patienten mit CLL-Rückfällen zugelassen. In Europa wurden sie auch für nicht vorbehandelte Patienten mit del(17p) oder TP53-Mutation, wenn sie als nicht für die Chemoimmuntherapie geeignet erscheinen, zugelassen, - man könnte sagen - was für alle Patienten mit diesen genetischen Veränderungen wegen ihres fehlenden Ansprechens auf Chemotherapien der Fall ist. Mit der Verfügbarkeit dieser Medikamente muss die Indikation und die optimale zeitliche Abstimmung für eine Stammzelltransplantation neu definiert werden. Bisher unterzogen sich geeignete und einverstandene Patienten dieser Prozedur in der ersten Remission wie in den Leitlinien der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) empfohlen. Heutzutage werden diese Patienten mit einem der neuen Medikamente bis zum Erreichen des bestmöglichen Ansprechens behandelt und die Transplantation kann an diesem Punkt des besten Ansprechens durchgeführt werden. Alternativ kann die Behandlung mit den Kinasehemmern fortgesetzt werden und die Transplantation bis zum Rückfall verschoben werden. Ein Artikel der EBMT und der European Research Initiative on CLL (ERIC) empfielt die Abwägung der Risiken der Erkrankung (Zytogenetik und Rückfall bzw. Resistenzen), der Transplantation (Alter, Begleiterkrankungen und Eignung des Spenders) und auch die Berücksichtigung der Wünsche und Erwartungen des Patienten. Wo immer möglich, sollte den Patienten die Teilnahme an klinischen Studien zur Verbesserung des Wissens der Medizin angeboten werden; das ist insbesondere für Patientengruppen bedeutend, für die bisher ein definierter Therapiestandard fehlt. Deshalb werden klinische Studien für Patienten mit del(17p) und TP53-Mutationen dringend benötigt, um die neuen Wirkstoffe Ibrutinib, Idelalisib und besonders Venetoclax weiter zu bewerten und die Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation neu zu bewerten.

Aktueller therapeutischer Algorithmus der GCLLSG und mögliche zukünftige Behandlungsprinzipien bei CLL

Die Erstlinienbehandlung mit Chemoimmuntherapie ist ein etablierter Behandlungsstandard für Patienten ohne del(17p) / TP53-Mutationen. FCR ist die Standardbehandlung für körperlich fitte Patienten ohne oder mit milden Begleiterkrankungen (CIRS 6), während BR für fitte ältere Patienten und für Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko in Betracht kommt. Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen (CIRS >6) sollten mit Chlorambucil und eine CD20-Antikörper, vorzugsweise Obinutuzumab, behandelt werden. Als therapeutisches Prinzip scheint empfehlenswert, die wirksamste Behandlung als Erstlinie zu verwenden, weil ein Vorteil beim Überleben mit der FCR-Chemoimmuntherapie nur in der Erstlinienbehandlung, nicht aber bei Rückfällen gezeigt werden konnte. Auch für 30 Patienten mit Begleiterkrankungen, die in der CLL11-Studie auf Chlorambucil entweder nicht ansprachen oder einen frühen Rückfall erlitten und Obinutuzumab zur Rettung erhielten, war das Ergebnis im Vergleich zu Patienten, die in erster Linie mit G-Clb behandelt wurden, schlechter. Auch, wenn die Ansprechraten (86.6%) vergleichbar waren, war das mittlere progressionsfreie Überleben kürzer vom Beginn der Kombinationsbehandlung (17.2 Monate), was die Forderung nach der Verwendung der wirksamsten Behandlung vom Behandlungsbeginn an unterstützt.

Fitte und und gebrechliche Patienten mit del(17p)/TP53-Mutationen sollten mit einem Kinasehemmer behandelt werden, und eine allogene Stammzelltransplantation sollte bei geeigneten Patienten mit passendem Spender in Betracht gezogen werden. Trotzdem muss die Verwendung der neuen Medikamente in der Erstlinienbehandlung von Patienten ohne diese Risikofaktoren definiert werden. Es ist unsicher, ob diese Medikamente zusätzlich zur Chemoimmuntherapie zur Verbesserung der Wirksamkeit gegeben werden sollten, oder ob sie eher dazu genutzt werden sollten, die Chemotherapeutika zu reduzieren oder wegzulassen, um das Risiko der Toxizität zu reduzieren. Eine weitere, bisher nicht beantwortete Frage ist, ob diese Medikamente bis zur Progression verabreicht werden sollten, oder ob ein Absetzen der Behandlung im Falle einer tiefen Remission (z.B. Erreichen einer MRD-Negativität) möglich ist. Bisher wird empfohlen, die Patienten mit diesen Medikamenten solange zu behandeln, bis entweder Progression oder inakzeptable Nebenwirkungen auftreten, was fast sicher zu Problemen mit der Therapietreue der Patienten nach längerer Zeit und weiteren, bisher unbekannten Problemen wie Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Langzeitnebenwirkungen, beispielsweise wegen der zu Infektionen oder sekundären Krebserkrankungen führenden Immunsuppression, führen wird.

Um die Möglichkeiten dieser innovativen Medikamente zu nutzen und die Behandlung der CLL neu zu definieren, hat die GCLLSG eine auf gezielte, die totale Eliminierung der MRD anstrebende Behandlung vorgeschlagen. Dieses sogenannte „sequentielle 3-T-Konzept“ besteht aus einer Tumormassenreduktion mit bis zu zwei Zyklen einer milden Chemotherapie mit Bendamustin oder Fludarabin, gefolgt von 6- bis 12 Monaten Induktionstherapie mit einem Antikörper und einem Kinasehemmer oder einem BCL-2-Antagonisten und anschliessender MRD-Erhaltungstherapie. Eine Reihe von Phase-II-Studien, die verschiedene Kombinationen von Antikörpern (Obinutuzumab oder Ofatumumab) und neuen Medikamenten (Idelalisib, Ibrutinib oder Venetoclax) untersucht, wird zur Zeit durchgeführt, um die Machbarkeit dieses Konzeptes für alle Patientengruppen einschliesslich Erstlinienpatienten, Patienten mit Rückfällen oder Resistenzen, fitte und gebrechliche Patienten und Patienten mit und ohne Risikofaktoren wie del(17p) und TP53-Mutationen zu bewerten. Diese und mehrere andere Studien sind entweder frei von Chemotherapien oder setzen auf Chemotherapien mit reduzierter Dosis und scheinen ein vorteilhafteres Nebenwirkungsprofil und verbesserte Wirksamkeit zu haben. Deshalb könnten auch Patienten mit und ohne Begleiterkrankungen mit dem gleichen Therapieschema behandelt werden, um das gleiche Therapieziel, eine tiefe und langanhaltende Remission zu erreichen. So könnte die Unterscheidung zwischen „go go“ und „slow go“ -Patienten weniger bedeutend werden. Stattdessen wird die Behandlung personalisierter werden, z.B. mit einer optionalen Tumormassereduktion im Falle einer hohen Tumorlast und einer auf das Ansprechen der Patienten angepassten Behandlungsdauer. Darüber hinaus werden Versuche zur Definition biologischer Parameter, die eine Vorhersage des Ansprechens auf bestimmte Therapieoptionen ermöglichen sollen, durchgeführt, um die Entscheidungen zur Therapieführung zu ermöglichen.

Schlussfolgerung

Die Behandlung von Patienten mit CLL erfährt erhebliche Veränderungen; während des vergangenen Jahrzehnts wurde das Ergebnis der Erstlinienbehandlung markant verbessert durch die Zugabe von CD-20-Antikörpern zu etablierten Chemotherapien. Wo bei körperlich fitten Patienten Rituximab entweder mit Fludarabin und Cyclophosphamid (FCR) kombiniert wird, oder Bendamustin (BR, für Patienten mit einem Alter von über 65 Jahren und grösserem Infektionsrisiko in Betracht zu ziehen), wird bei Patienten mit relevanten Begleiterkrankungen Obinutuzumab (alternativ Ofatumumab oder Rituximab) mit Chlorambucil kombiniert. Zusätzlich zum Alter des Patienten und seinen Begleiterkrankungen muss die Gegenwart von del(17p)/TP53-Mutationen für die Entscheidungen über die Behandlung berücksichtigt werden, weil den Chemoimmuntherapien die Wirksamkeit beim Vorliegen solcher Risikofaktoren fehlt. Im Jahr 2014 wurden zwei auf den BCR-Signalweg zielende neue Wirkstoffe für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit del(17p)/TP53-Mutationen und für Patienten mit Rückfällen, wegen guter Wirksamkeit und vorteilhaftem Nebenwirkungsprofil, zugelassen. Diese und andere neue Wirkstoffe könnten zu weiterem Fortschritt führen und die Behandlung der CLL revolutionieren.

Quelle:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26332019

Volltext bei: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ejh.12678/abstract;jsessionid=5497527A3F1B30C1A33CA4E6989D9D86.f04t04

Übersetzt von NL, ohne Gewähr für die Richtigkeit. Die Literaturangaben wurden wegen der Lesbarkeit weggelassen, wenn Bedarf dafür im Text besteht, bitte melden.

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