Der Brutons-Tyrosinkinase (BTK) Hemmer Ibrutinib (PCI32765) zeigt hohe Ansprechraten, anhaltende Remissionen und ist verträglich in unbehandelten, rückfälligen oder refraktären Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie oder kleinzelligem B-Zell-Lymphom (SLL), einschließlich Patienten mit Hochrisiko-Erkrankungen. Auf dem amerikanischen Hämatologenkongress ASH wurden neue und aktualisierte Ergebnisse von 116 Patienten einer Phase Ib/II-Studie vorgestellt.

Hintergrund

BTK spielt eine wichtige Rolle im B-Zell-Rezeptor-Signalweg in normalen und transformierten B-Zellen. Ibrutinib (PCI-32765), ein in Tablettenform verabreichter BTK-Hemmer, fördert den Zelltod und hemmt die Zellteilung, Zellmigration und das Anwachsen von CLL-Zellen.

Chemoimmuntherapieansätze wie Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab zeigen markant bessere Ergebnisse bei jüngeren, fitten Patienten sowohl in erster Linie als auch als Zweitlinientherapie. Obwohl wirksam, wird die Behandlung mit Fludarabin von älteren Patienten weniger gut vertragen und bringt ein bedeutendes Risiko der Beeinträchtigung der Immunfuntion und Blutbildung mit sich, was den längerfristigen Einsatz begrenzt. Zusätzlich erleiden fast alle Patienten einen Rückfall nach Fludarabin-basierter Chemoimmuntherapie; wirksame und dauerhafte Remissionen erzeugende heilende Therapien fehlen.

Die auf ASH vorgestellten Daten beruhen auf einer Phase Ib/II_Studie mit 116 Patienten mit Ibrutinib in neu diagnostizierten oder rückfälligen bzw. refraktären Patienten mit CLL bzw. SLL.

Studienmethodik

Bisher unbehandelte Patienten (alle mindestens 65 Jahre alt), rückfällige bzw. refraktäre Patienten (mit mindestens 2 vorausgegangenen Therapien einschliesslich eines Purinanalogons) oder Hochrisko-Patienten (Rückfall innerhalb von zwei Jahren nach Chemoimmuntherapie oder 17p-Deletion) wurden in 5 Gruppen aufgeteilt, um die orale Gabe von Ibrutinib  mit festen Dosierungen von 420mg oder 840mg täglich bis zur Progression der Erkrankung zu bewerten.

Gruppe

Besetzung

Dosis mg/d

Anzahl Patienten

1

Rückfällige/Refraktäre

420

27

2

Bisher unbehandelt, >65 Jahre

420

26

3

Rückfällige/Refraktäre

840

34

4

Hochrisiko – Rückfällige oder Refraktäre

420

24

5

Bisher unbehandelt, >65 Jahre

840

5*

*Gruppe vor voller Besetzung geschlossen, als die volle Vergleichbarkeit und Sicherheit der Dosis in R/R-Patienten bewiesen war

Das primäre Ziel war die Bestimmung der Sicherheit der zwei Dosierungen. Sekundäres Ziel war die Bewertung der Wirksamkeit, Pharmakokinetik/Pharmakodynamik und  der Langzeitsicherheit. Die Gesamtansprechensrate einschliesslich vollständigem und partiellen Ansprechen wurde entsprechend der IWCLL-Richtlinien bewertet. Zusätzlich wurden Patienten, die eine partielle Remission mit Ausnahme der Lymphozytose  erreichten, als PR mit Lymphozytose charakterisiert.

Ergebnisse

Studien-Population (N=116)

Bisher unbehandelt, Alter >=65 Jahre (Gruppe 2 & 5)

Rückfällig oder Refraktär (Gruppe 1 & 3)

Hochrisiko (Gruppe 4)

Patientenzahl

31

61

24

Mittlere Behandlungsdauer

16.6 (1.4 – 23.2)

17.3 (0.3 – 22.4)

10.3 (1.1 – 11,5)

Altersdurchschnitt

71 (65 - 85)

64 (40 - 81)

69 (37 - 82)

Mittlere Zahl vorausgegangener Therapien

0

4 (1 - 12)

4 (1 - 11)

Hgb <11g/dl OR Plt <100'000 µl

61.00%

57.00%

63.00%

B2m >3g/L

8/31 (26%)

30/57 (53%)

9/23 (39%)

IgVH unmutiert (UM)

17/31 (55%)

50/58 (86%)

19/23 (83%)

Del 17p

1/30 (3%)

23/57 (40%)

8/23 (35%)

Bestes Ansprechen nach Gruppe:

IWCLL ORR (CR + PR)

71%

67%

50%

CR

10%

3%

0%

PR

61%

64%

50%

PR mit Lymphozytose

10%

20%

29%

SD

13%

5%

8%

Progression

0%

2%

4%

Nicht Bewertbar

6%

7%

8%

 

Die Mehrheit der Nebenwirkungen wurden als leicht (Grad 1/2) eingeordnet. Am häufigsten waren Durchfall (54%), Fatigue (29%), Infektionen der oberen Atemwege (29%), Ausschlag (28%), Übelkeit (26%) und Gelenkschmerzen (25%). Hämatologische Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren relativ selten. Es gab keine Hinweise auf kumulative Effekte oder Bedenken wegen Langzeitnebenwirkungen bei einer mittleren Beobachtungsdauer von 16 Monaten der 116 behandelten Patienten. Die Behandlung musste bei 7 von 116 Patienten aller Gruppen abgesetzt werden. Die Serienuntersuchung der Serumimmunglobuline ergab einen signifikanten Anstieg von IgA nach 3,6 und 12 Monaten (P<0.005 zu jedem Zeitpunkt) ohne Rückgang von IgG oder IgM.

Das Ansprechen wurde unabhängig von Risikofaktoren einschliesslich  Erkrankung in fortgeschrittener Phase, vorausgegangene Therapien, b2M, oder Zytogenetik (zB. ORR, bei del17p R/R, Gruppe 1&3, 67%). Interessanterweise zeigten 5 von 69 rückfälligen Patienten eine durch die Behandlung ausgelöste Lymphozytose, verglichen mit 11 von 11 Patienten mit mutiertem IgVH, die sich schneller auflöste (mittlere Dauer bis zur Normalisierung 6.2 vs. 14.8 Monate) und sich im Vergleich zu denen mit mutiertem IgVH häufiger normalisierte (86% vs. 55%, P<0.04).

22 Monate progressionsfreies Überleben erreichten 76% der 85 rückfälligen bzw. refraktären und Hochrisikopatienten und 96% derGruppe der 31 vorher unbehandelten Patienten.Nach 22 Monaten beträgt das geschätzte Gesamtüberleben der 85 R/R-Patienten 85% und das der 31 vorher unbehandelten Patienten 96%. Das Mittlere progressionsfreie Überleben und Gesamtüberleben wurde für keine der Gruppen, einschliesslich derjenigen der Hochrisikopatienten, erreicht.

Schlussfolgerungen

Die Monotherapie mit Ibrutinib ist hochwirksam, gut verträglich und erzeugt dauerhafte Remissionen in Patienten mit RR-CLL einschliesslich derer mit Hochrisiko-Erkrankung und in älteren, bisher unbehandelten Patienten. Damit rechtfertigt sich eine Phase III-Studie in diesen Patientengruppen.

Quelle: ASH-Abstract 189 The Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Promotes High Response Rate, Durable Remissions, and Is Tolerable in Treatment Naïve (TN) and Relapsed or Refractory (RR) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) or Small Lymphocytic Lymphoma (SLL) Patients Including Patients with High-Risk (HR) Disease: New and Updated Results of 116 Patients in a Phase Ib/II Study.

Übersetzung von Niko, ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit

 

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