Langzeitnebenwirkungen von Imatinib: keine Überraschungen

Vom 27.07.2010, 11:13 | Von Jan Geissler | Drucken

Imatinib ist eine wirksame Erstlinientherapie für CML. Dieser Wirkstoff hat im Wesentlichen sein biologisches und klinisches Verhalten geändert. Anhaltendes Ansprechen mit einem relativ gutartigen Nebenwirkungsprofil wurde bei den meisten Patienten trotz der nicht abgezielten Hemmung von mehreren anderen Kinasen, einschließlich Kit (Protein), PDGFR (Wachstumsfaktor) und Lck (Protein) festgestellt. Da die meisten verfügbaren Informationen hauptsächlich auf geförderten Studien basieren und Langzeitfeldstudien fehlen, wurde die ILTE-Studie als eine unabhängige, akademische, multizentrische Studie erarbeitet, die von der italienischen Gesundheitsbehörde unterstützt wird. Die Studie wurde auf ASH2009 vorgestellt.

ILTE ist eine internationale Studie über eine retrospektive Gruppe und umfasst 31 Zentren in Europa, Nord- und Südamerika, Afrika, im Nahen Osten und in Asien. Patienten mit CML, deren Behandlung mit Imatinib zwischen 1999 und 2004 begann, waren zugelassen, wenn sie sich nach zweijähriger Behandlung mit Imatinib in einem Zustand des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) befanden. Studienendpunkte waren (a) Überleben, (b) ernsthafte Nebenwirkungen (einschließlich zweiter Krebs), (c) Toxizität, die nicht zu den ernsthaften Nebenwirkungen gezählt wurde, aber von dem behandelnden Arzt als im Wesentlichen die Lebensqualität beeinträchtigend eingestuft wurden, (d) Verlust des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und (e) Entwicklung einer Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Negativität.

Insgesamt wurden 948 Patienten angemeldet, 88 % davon erfüllten die Zulassungsbedingungen, nachdem die Zentren besucht und überwacht wurden. Das Durchschnittsalter der zugelassenen Patienten betrug 51 Jahre (zwischen 18 und 92 Jahren); 59 % der Patienten waren männlich und die durchschnittliche Nachsorgezeit betrug 4,0 Jahre (ausschließlich der ersten beiden Behandlungsjahre).

Mit Stand vom 31. Dezember 2008 lagen 3.255 Personenjahre zur Analyse vor. 21 Todesfälle wurden beobachtet (davon wurden nur 6 durch einen Rückfall bei der CML hervorgerufen). Insgesamt wurden 138 ernsthafte Nebenwirkungen aufgezeichnet (am häufigsten "Herzversagen"), wobei 20 % wahrscheinlich auf Imatinib zurückzuführen sind. Ein zweiter Krebs wurde bei 29 Patienten dokumentiert, was mit den Erwartungen in der Allgemeinheit einhergeht. Unter den anderen 761 wesentlichen Toxizitäten wurden aufgezeichnet: am häufigsten Krämpfe, Kraftlosigkeit (Asthenie), Ödeme, Hautfragilität, Durchfall; 69 % davon wurden auf Imatinib zurückgeführt. Insgesamt unterbrachen während der Beobachtungsdauer 18 Patienten (2 %) die Behandlung mit Imatinib aufgrund von Toxizität. 40 Patienten verloren das vollständige zytogenetische Ansprechen (CcyR), welches sich über die Zeit wieder stabilisierte oder anstieg. Schließlich entwickelten 256 Patienten (36 %) eine anhaltende Polymerase-Kettenreaktions-(PCR)-Negativität (länger als 1 Jahr).

Schlussendlich zeigt dieser ILTE-Bericht, dass CML Patienten in Imatinib Behandlung selten an CML-bezogenen Gründen sterben, keine wesentlich höheren Raten von Zweitkrebserkrankungen zu haben scheinen als die Allgemeinheit, eine Sterblichkeitsrate ähnlich derer einer alters-/geschlechtsgleichen Bevölkerung haben und keine neue Arten von Imatinib-bezogenen Nebenwirkungen zeigen. Sie erfuhren ebenfalls eine niedrige aber stabile Verlustrate des vollständigen zytogenetischen Ansprechens (CCyR) und entwickelten in ca. 1/3 der Fälle eine PCR-Negativität. Nachsorge und weitere Analysen sind noch nicht abgeschlossen.

Quelle: ASH-Abstract 2199: Imatinib Long Term Effects (ILTE) Study: An International Study to Evaluate Long-Term Effects in CML Patients, Carlo Gambacorti-Passerini.
Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan mit Unterstützung von Sigma Translations. Ohne Gewähr für Richtigkeit und Vollständigkeit.

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Zweitlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Erhaltungstherapie

Über eine längere Zeitperiode fortgeführte Chemotherapie, die den Erfolg der Induktions- und Konsolidierungstherapie stabilisieren soll

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

Nebenwirkung

Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.

retrospektiv

Studie aus der Hauptgruppe der Beobachtungsstudien und der dortigen Untergruppe der Längsschnittstudien. Hier wird eine Studie dann als retrospektiv bezeichnet, wenn die Datenerhebung schon vor Beginn der Studie stattgefunden hat.

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

IRIS-Studie

Phase-III, in der Imatinib mit Interferon+AraC verglichen wurde, und die zur Marktzulassung von Imatinib führte. Viele der 1106 Patienten werden bis heute weiter in der Studie betreut, wodurch Langzeit-Sicherheitsdaten gesammelt werden. IRIS steht für International Randomized trial of Interferon/Ara-C versus STI571.

Toxizität

Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.

Interferon

Im Zusammenhang mit Leukämien üblicherweise Interferon-Alpha gemeint. Interferon (von engl. to interfere eingreifen, sich einmischen) ist ein Protein, das eine immunstimulierende und Tumorzellen angreifende Wirkung entfaltet. Es wird als körpereigenes Gewebshormon gebildet, v.a. von Leukozyten, Monozyten und Fibroblasten, kann aber auch als Medikament in körperunüblich hohen Dosen gegen Leukämien eingesetzt werden.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Ödeme

Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

Ras

Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

TFR

Treatment-Free Remission, behandlungsfreie Remission, ist ein bei CML in Studien befindliches Therapiekonzept, das nach dauerhaftem Erreichen einer tiefen molekularen Remission die gezielte Therapieunterbrechung unter engmaschiger Verlaufskontrolle vorsieht.

IFN

Interferon

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.