Imatinib ist eine hocheffektive und dauerhafte Therapie für CML in früher chronischer Phase. In der akzelerierten Phase und Blastenkrise der Krankheit sowie bei Ph+ALL gibt es jedoch aufgrund von Mutationen hohe Resistenz- und Rückfallraten. Verschiedene Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generation wurden oder werden entwickelt, um auch Imatinib-resistente CML behandeln zu können. Ein im Mai 2007 im Fachmagazin "Nature Reviews" erschienener Artikel von Prof. Hochhaus und Spezialisten des Dana-Farber-Instituts (USA) setzt sich intensiv mit den Resistenzmechanismen gegen Imatinib bei CML-Therapie und den neuen Medikamenten zu deren Überwindung auseinander. 


(Übersetzung und Zusammenfassung des Artikels in Auszügen durch Jan. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)

Einige Patienten entwickeln eine Resistenz gegen das Medikament Imatinib. Einer der zentralen Mechanismen für die Resistenzbildung sind Punktmutationen des BCR-ABL-Enzyms, die die Bindung von Imatinib an BCR-ABL verhindern. Weiterhin gibt es auch BCR-ABL-unabhängige Mechanismen der Resistenzbildung. Die neuen Wirkstoffe der zweiten Generation zielen dabei einerseits auf die Integrität und Stabilität des BCR-ABL-Proteins selbst, als auch auf die Signalwege abseits von BCR-ABL, die ebenfalls für die Zellteilung erforderlich sind. Neue Medikamentenentwicklungsmethoden haben das gezielte Design von neuen Wirkstoffen vereinfacht, die speziell zum Zwecke der Überwindung von Imatinib-Resistenzen entworfen wurden. Erste Ergebnisse einiger dieser Wirkstoffe in klinischen Studien der Phasen I und II zeigen beeindruckende therapeutische Aktivität.

Entstehung von Resistenzen


Zur Entstehung von Resistenzen gibt es verschiedene Hypothesen. 

Vorbestehende Resistenzen: Imatinib-resistente Zellen könnten in einer niedrig bis nicht erkennbaren Menge (weniger als 1% der Tumorlast) schon vor Beginn der Imatinib-Therapie vorliegen. Erst durch den selektiven Druck von Imatinib können sich diese dann gegen die Imatinib-empfindlichen Zellen durchsetzen. 

Schlafende Stammzellen: Obwohl Imatinib sehr wirksam die Produktion leukämischer Blutzellen hemmt und hohe zytogenetische Ansprechraten erzeugt, kann es leukämische Stammzellen nicht komplett beseitigen. Kleine Populationen "schlafender" Stammzellen (quiescent stem cells) werden nicht von Imatinib erreicht und liegen auch noch bei Patienten in vollständiger Remission vor. Die Unempfindlichkeit dieser schlafenden Stammzellen gegen BCR-ABL-Hemmung durch Imatinib wird mit der Beobachtung in Zusammenhang gebracht, dass bei einigen Patienten in vollständiger Remission nach Absetzen des Medikaments ein Rückfall eintrat.

Durch BCR-ABL ausgelöste DNA-Schäden: Kürzlich vorgestellte Studien legen die Möglichkeit nahe, dass BCR-ABL direkt den Umfang von Schäden in der Erbsubstanz (der DNA) in leukämischen Zellen sowie wichtige Signalwege für die DNA-Reparatur beeinflußt. Diese Beobachtung führt zur Hypothese, dass die leukämischen Stammzellen immer mehr DNA-Schäden anhäufen, die sich in einigen Fällen als Imatinib-Resistenz und Krankheitsprogression auswirken können. Für die DNA-Schäden ist BCR-ABL-Kinaseaktivität erforderlich - daraus folgt, dass je effektiver ein Tyrosinkinase-Hemmer die Aktivität der Stammzellen hemmt und je schneller die Anzahl leukämischer Stammzellen reduziert wird, desto geringer sollte die Resistenz- und Progressionsgefahr ausfallen.

Neue Tyrosinkinase-Hemmer bei CML


Erkenntnisse über die Resistenzmechanismen haben die Entwicklung alternativer Therapien zur Überwindung der Resistenzen beschleunigt. Die folgenden Wirkstoffe befinden sich momentan in der Erprobung in klinischen Studien:

WirkstoffHerstellerTargetsVerabreichungEntwicklungs- Stadium
Nilotinib (AMN107, Tasigna) Novartis ABL, PDGFR, KIT, EPHB4 Oral Phase II Studie
Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) Bristol-Myers Squibb ABL, PDFGT, KIT, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, YES, EPHB4 Oral Zugelassen
Bosutinib (SKI-606) Wyeth ABL, FGR, LYN, SRC Oral Phase II
INNO-406 (NS-187) Innovive ABL, LYN, PDFGR, KIT Oral Phase I
AZD0530 AstraZeneca Src-Family Kinasen Oral Phase II bei soliden Tumoren
MK-0457 (VX-680) Merck Aurora Kinasen, FLT3, JAK2, ABL (inkl. T315I) Intravenös Phase II
PHA-739358 Nerviano Aurora A, B, C Oral Phase II

Die neuen Inhibitoren werden in die Kategorien "selektive ABL-Hemmer", "Hemmer von ABL und SRC", "Aurora-Kinase-Hemmer" und "nicht-ATP-bezogene Hemmer von BCR-ABL" unterteilt.

Nilotinib: Nilotinib (Tasigna, AMN107) ähnelt der chemischen Struktur von Imatinib, ist aber gegenüber BCR-ABL etwa 30fach stärker und wirkt bei 32 der 33 bekannten Mutationen (nicht bei T315I), die Imatinib-Resistenz verursachen. Phase-II-Studien haben eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt. Es wirkt gezielter (selektiver) als Imatinib, da es neben BCR-ABL hauptsächlich nur die Kinasen KIT und PDGFR hemmt. Die bei Imatinib sehr häufigen Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme) treten bei Nilotinib nur relativ selten auf.

Dasatinib: Die Familie der SRC-Kinasen steuert verschiedene Signalwege, die eine Rolle in Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellüberleben spielen und die oft an Tumorwachstum, Metastasierung und Gefäßbildung beteiligt sind. Zur SRC-Familie zählen SRC, FYN, YES, HCK, LYN, FGR und BLK. Es wurde gezeigt, dass BCR-ABL auch SRC-Kinasen aktiviert. Eine Aktivierung der SRC-Kinasen könnte BCR-ABL-unabhängige Imatinib-Resistenz auslösen. Eine gleichzeitige Hemmung von BCR-ABL und SRC könnte daher Imatinib-Resistenzen überwinden. Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) hemmt neben BCR-ABL auch die SRC-Familie (FGR, FYN, HCK, LCR, LYN und YES) sowie KIT und PDGFR. Es ist wirksam gegen alle Imatinib-Resistenzen außer T315I. Dies legt nahe, dass die Hemmung des SRC-Signalwegs nicht ausreicht, um die Vermehrung der Zellen mit T315I-Zellen zu stoppen. Nebenwirkungen von Dasatinib sind häufig Flüssigkeitseinlagerungen, auch in Form von Pleuraergüssen, pulmonary Ödemen und pericardial effusions. 

Bosutinib: Bosutinib (SKI-606) wurde als Hemmer von SRC-Kinasen entwickelt, hemmt aber auch BCR-ABL. Anders als Dasatinib hemmt es aber nicht KIT und PDGFR. In Laborstudien hat es Aktivität gegen alle bekannten Imatinib-Resistenzen außer T315I gezeigt. In einer klinischen Studie gab es erste Beobachtungen von Wirksamkeit bei gut verträglichen Dosen.

INNO-406: INNO-406 (NS-187) hemmt neben BCR-ABL auch LYN, PDGFR und KIT, und ist chemisch von ähnlicher Struktur wie Imatinib und Nilotinib. Es hemmt mehrere Mutationen außer T315I, und da es nur LYN, nicht aber die ganze SRC-Familie hemmt, könnte es naheliegen, dass es weniger Nebenwirkungen als die breiteren SRC-Hemmer haben könnte. Klinische Daten hierzu wurden aber noch nicht berichtet.

MK-0457: Aurora-Kinasen spielen eine Rolle im Zellteilungsprozess. MK-0457 (VX-680) ist ein Hemmer aller drei Aurora-Kinasen sowie von FLT3, ABL und JAK2. MK-0457 scheint Imatinib-resistente Zellen T315I-Mutation zu hemmen und wird intravenös verabreicht. Eine Phase-II-Studie überprüft die Wirksamkeit bei CML- und Ph+ALL-Patienten mit dieser Mutation sowie bei Resistenzen gegen die BCR-ABL-Hemmer der zweiten Generation.

PHA-739358: Der oral einzunehmende Wirkstoff PHA-739358 hemmt die drei Aurora-Kinasen A, B und C. Nach einer erfolgreichen Phase-I-Studie wird der Wirkstoff momentan in Phase II bei CML-Patienten mit Rückfall nach Imatinib-Therapie geprüft.

Die Zukunft der CML-Therapie


Trotzdem bleibt die Resistenzbildung weiterhin eine Herausforderung. Auch wenn Fortschritte bzgl der Entwicklung eines BCR-ABL-Hemmers gemacht werden, der das volle Spektrum von Imatinib-resistenten Mutanten (inkl T315I) abdeckt, existiert das Potential neuer resistenten Punktmutationen. Diese Voraussage begründet die weitere Entwicklung von noch potenteren BCR-ABL-Hemmern sowie die dauerhafte Anwendung von mehr als einem BCR-ABL-Hemmer in Kombination. Es legt auch die Anwendung von spezifischen Signalübertragungshemmern in Kombination mit BCR-ABL-Hemmern nahe, um eine hochwirksame Therapie mit geringem Resistenzpotential zu erreichen.


Quelle: Second generation inhibitors of BCRABL for the treatment of imatinib resistant chronic myeloid leukaemia: Ellen Weisberg, Paul W. Manley, Sandra W. Cowan-Jacob, Andreas Hochhaus, James D. Griffin. Nature Reviews Cancer, Ausgabe 7 von Mai 2007, Seite 345ff. Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan in Auszügen. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.


Weiterführende Informationen:

1000 Buchstaben übrig


Unser Buch

Unser Buch "Manchmal ein Kunststück: 16 Drahtseilakte des Lebens mit Leukämie" porträtiert auf 128 Seiten sechzehn Menschen mit CML in Wort und Bild. Nun erhältlich!

CML 1

Unsere Seminarreihe

"Wissenshorizonte – aktuelle Perspektiven auf ein Leben mit CML“ – eine kostenlose Online-Seminarreihe für CML-Patient*innen und Angehörige. Die Aufzeichnungen der bisherigen Seminare findet Ihr hier.

252 364 max