Imatinib ist eine hocheffektive und dauerhafte Therapie für CML in früher
chronischer Phase. In der
akzelerierten Phase und
Blastenkrise der Krankheit sowie bei
Ph+ALL gibt es jedoch aufgrund von
Mutationen hohe
Resistenz- und Rückfallraten. Verschiedene
Tyrosinkinase-Hemmer der zweiten Generation wurden oder werden entwickelt, um auch
Imatinib-
resistente CML behandeln zu können. Ein im Mai 2007 im Fachmagazin "Nature Reviews" erschienener Artikel von Prof. Hochhaus und Spezialisten des Dana-Farber-Instituts (USA) setzt sich intensiv mit den Resistenzmechanismen gegen
Imatinib bei CML-Therapie und den neuen Medikamenten zu deren Überwindung auseinander.
(Übersetzung und Zusammenfassung des Artikels in Auszü
gen durch Jan. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit)
Einige Patienten entwickeln eine
Resistenz gegen das Medikament
Imatinib. Einer der zentralen Mechanismen für die Resistenzbildung sind Punktmutationen des
BCR-ABL-Enzyms, die die Bindung von
Imatinib an
BCR-ABL verhindern. Weiterhin gibt es auch
BCR-ABL-unabhängige Mechanismen der Resistenzbildung. Die neuen Wirkstoffe der zweiten Generation zielen dabei einerseits auf die Integrität und Stabilität des
BCR-ABL-
Proteins selbst, als auch auf die Signalwege abseits von
BCR-ABL, die ebenfalls für die Zellteilung erforderlich sind. Neue Medikamentenentwicklungsmethoden haben das gezielte Design von neuen Wirkstoffen vereinfacht, die speziell zum Zwecke der Überwindung von
Imatinib-
Resistenzen entworfen wurden. Erste Ergebnisse einiger dieser Wirkstoffe in
klinischen Studien der Phasen I und II zeigen beeindruckende therapeutische Aktivität.
Entstehung von Resistenzen
Zur Entstehung von
Resistenzen gibt es verschiedene Hypothesen.
Vorbestehende Resistenzen: Imatinib-
resistente Zellen könnten in einer niedrig bis nicht erkennbaren Menge (weniger als 1% der Tumorlast) schon vor Beginn der
Imatinib-Therapie vorliegen. Erst durch den selektiven Druck von
Imatinib können sich diese dann gegen die
Imatinib-empfindlichen Zellen durchsetzen.
Schlafende Stammzellen: Obwohl
Imatinib sehr wirksam die Produktion leukämischer Blutzellen hemmt und hohe zytogenetische
Ansprechraten erzeugt, kann es leukämische
Stammzellen nicht komplett beseitigen. Kleine Populationen "schlafender"
Stammzellen (quiescent stem cells) werden nicht von
Imatinib erreicht und liegen auch noch bei Patienten in vollständiger
Remission vor. Die Unempfindlichkeit dieser schlafenden
Stammzellen gegen
BCR-ABL-Hemmung durch
Imatinib wird mit der Beobachtung in Zusammenhang gebracht, dass bei einigen Patienten in vollständiger
Remission nach Absetzen des Medikaments ein Rückfall eintrat.
Durch BCR-ABL ausgelöste DNA-Schäden: Kürzlich vorgestellte Studien legen die Möglichkeit nahe, dass
BCR-ABL direkt den Umfang von Schäden in der Erbsubstanz (der
DNA) in leukämischen Zellen sowie wichtige Signalwege für die
DNA-Reparatur beeinflußt. Diese Beobachtung führt zur Hypothese, dass die leukämischen
Stammzellen immer mehr
DNA-Schäden anhäufen, die sich in einigen Fällen als
Imatinib-
Resistenz und Krankheitsprogression auswirken können. Für die
DNA-Schäden ist
BCR-ABL-Kinaseaktivität erforderlich - daraus folgt, dass je effektiver ein
Tyrosinkinase-Hemmer die Aktivität der
Stammzellen hemmt und je schneller die Anzahl leukämischer
Stammzellen reduziert wird, desto geringer sollte die
Resistenz- und Progressionsgefahr ausfallen.
Neue Tyrosinkinase-Hemmer bei CML
Erkenntnisse über die Resistenzmechanismen haben die Entwicklung alternativer Therapien zur Überwindung der
Resistenzen beschleunigt. Die folgenden Wirkstoffe befinden sich momentan in der Erprobung in
klinischen Studien:
Wirkstoff | Hersteller | Targets | Verabreichung | Entwicklungs- Stadium |
Nilotinib (AMN107, Tasigna) |
Novartis |
ABL, PDGFR, KIT, EPHB4 |
Oral |
Phase II Studie |
Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) |
Bristol-Myers Squibb |
ABL, PDFGT, KIT, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC, YES, EPHB4 |
Oral |
Zugelassen |
Bosutinib (SKI-606) |
Wyeth |
ABL, FGR, LYN, SRC |
Oral |
Phase II |
INNO-406 (NS-187) |
Innovive |
ABL, LYN, PDFGR, KIT |
Oral |
Phase I |
AZD0530 |
AstraZeneca |
Src-Family Kinasen |
Oral |
Phase II bei soliden Tumoren |
MK-0457 (VX-680) |
Merck |
Aurora Kinasen, FLT3, JAK2, ABL (inkl. T315I) |
Intravenös |
Phase II |
PHA-739358 |
Nerviano |
Aurora A, B, C |
Oral |
Phase II |
Die neuen Inhibitoren werden in die Kategorien "selektive ABL-Hemmer", "Hemmer von ABL und SRC", "Aurora-Kinase-Hemmer" und "nicht-ATP-bezogene Hemmer von
BCR-ABL" unterteilt.
Nilotinib: Nilotinib (Tasigna, AMN107) ähnelt der chemischen Struktur von
Imatinib, ist aber gegenüber
BCR-ABL etwa 30fach stärker und wirkt bei 32 der 33 bekannten
Mutationen (nicht bei
T315I), die
Imatinib-
Resistenz verursachen. Phase-II-Studien haben eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit gezeigt. Es wirkt gezielter (selektiver) als
Imatinib, da es neben
BCR-ABL hauptsächlich nur die Kinasen KIT und PDGFR hemmt. Die bei
Imatinib sehr häufigen Flüssigkeitseinlagerungen (Ödeme) treten bei
Nilotinib nur relativ selten auf.
Dasatinib: Die Familie der SRC-Kinasen steuert verschiedene Signalwege, die eine Rolle in Zellwachstum, Zelldifferenzierung und Zellüberleben spielen und die oft an Tumorwachstum, Metastasierung und Gefäßbildung beteiligt sind. Zur SRC-Familie zählen SRC, FYN, YES, HCK, LYN, FGR und BLK. Es wurde gezeigt, dass
BCR-ABL auch SRC-Kinasen aktiviert. Eine Aktivierung der SRC-Kinasen könnte
BCR-ABL-unabhängige
Imatinib-
Resistenz auslösen. Eine gleichzeitige Hemmung von
BCR-ABL und SRC könnte daher
Imatinib-
Resistenzen überwinden.
Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) hemmt neben
BCR-ABL auch die SRC-Familie (FGR, FYN, HCK, LCR, LYN und YES) sowie KIT und PDGFR. Es ist wirksam gegen alle
Imatinib-
Resistenzen außer
T315I. Dies legt nahe, dass die Hemmung des SRC-Signalwegs nicht ausreicht, um die Vermehrung der Zellen mit
T315I-Zellen zu stoppen. Nebenwirkungen von
Dasatinib sind häufig Flüssigkeitseinlagerungen, auch in Form von Pleuraergüssen, pulmonary Ödemen und pericardial effusions.
Bosutinib: Bosutinib (SKI-606) wurde als Hemmer von SRC-Kinasen entwickelt, hemmt aber auch
BCR-ABL. Anders als
Dasatinib hemmt es aber nicht KIT und PDGFR. In Laborstudien hat es Aktivität gegen alle bekannten
Imatinib-
Resistenzen außer
T315I gezeigt. In einer
klinischen Studie gab es erste Beobachtungen von Wirksamkeit bei gut verträglichen Dosen.
INNO-406: INNO-406 (NS-187) hemmt neben
BCR-ABL auch LYN, PDGFR und KIT, und ist chemisch von ähnlicher Struktur wie
Imatinib und
Nilotinib. Es hemmt mehrere
Mutationen außer
T315I, und da es nur LYN, nicht aber die ganze SRC-Familie hemmt, könnte es naheliegen, dass es weniger Nebenwirkungen als die breiteren SRC-Hemmer haben könnte. Klinische Daten hierzu wurden aber noch nicht berichtet.
MK-0457: Aurora-Kinasen spielen eine Rolle im Zellteilungsprozess. MK-0457 (VX-680) ist ein Hemmer aller drei Aurora-Kinasen sowie von FLT3, ABL und JAK2. MK-0457 scheint
Imatinib-
resistente Zellen
T315I-
Mutation zu hemmen und wird intravenös verabreicht. Eine Phase-II-Studie überprüft die Wirksamkeit bei CML- und
Ph+ALL-Patienten mit dieser
Mutation sowie bei
Resistenzen gegen die
BCR-ABL-Hemmer der zweiten Generation.
PHA-739358: Der
oral einzunehmende Wirkstoff PHA-739358 hemmt die drei Aurora-Kinasen A, B und C. Nach einer erfolgreichen Phase-I-Studie wird der Wirkstoff momentan in
Phase II bei CML-Patienten mit Rückfall nach
Imatinib-Therapie geprüft.
Die Zukunft der CML-Therapie
Trotzdem bleibt die Resistenzbildung weiterhin eine Herausforderung. Auch wenn Fortschritte bzgl der Entwicklung eines
BCR-ABL-Hemmers gemacht werden, der das volle Spektrum von
Imatinib-
resistenten Mutanten (inkl
T315I) abdeckt, existiert das Potential neuer
resistenten Punktmutationen. Diese Voraussage begründet die weitere Entwicklung von noch potenteren
BCR-ABL-Hemmern sowie die dauerhafte Anwendung von mehr als einem
BCR-ABL-Hemmer in Kombination. Es legt auch die Anwendung von spezifischen Signalübertragungshemmern in Kombination mit
BCR-ABL-Hemmern nahe, um eine hochwirksame Therapie mit geringem Resistenzpotential zu erreichen.
Quelle: Second generation inhibitors of BCRABL for the treatment of
imatinib resistant chronic myeloid leukaemia: Ellen Weisberg, Paul W. Manley, Sandra W. Cowan-Jacob, Andreas Hochhaus, James D. Griffin. Nature Reviews Cancer, Ausgabe 7 von Mai 2007, Seite 345ff. Übersetzung und Zusammenfassung durch Jan in Auszü
gen. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.
Weiterführende Informationen:
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
Differenzierung
In einem vielzelligen Organismus wie dem Menschen ist eine reibungslose Funktionsfähigkeit nur durch Arbeitsteilung möglich. Dazu erfolgt eine Spezialisierung von Zellen. Diese strukturelle und funktionelle Ausdifferenzierung von Zellen zu bestimmten Zelltypen (z.B. Muskelzellen, Blutzellen, Nervenzellen) bezeichnet man als Zelldifferenzierung.
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Bosutinib
Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Phase II
Hat das Medikament die Prüfung in Phase I bestanden, wird es bei einer kleinen Patientengruppe bezüglich der Wirksamkeit untersucht. Ziele der Studie können dabei beinhalten: Sinkt die Restleukämie? Bei welchem Prozentsatz der Testpersonen sinkt die Resterkrankung ab? Wird das Fortschreiten der Krankheit verzögert? Üblicherweise beteiligen sich einige hundert Menschen an einer solchen Studie, um möglichst genaue Zahlen zu erhalten. Um zu klären, ob es sich bei der Wirkung um zufällige Effekte oder um tatsächliche Medikamentenwirkungen handelt, werden die Teilnehmenden in eine Untersuchungsgruppe und eine Kontrollgruppe eingeteilt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Phase I
Die klinische Erprobung eines Medikaments erfolgt in der Regel in drei Phasen, um Menschen vor noch unbekannten gefährlichen und unerwünschten Nebenwirkungen zu schützen und um die finanziellen Mittel möglichst effizient einzusetzen. In einer Phase-I-Studie wird ein Medikament von wenigen Testpersonen eingenommen. Dabei wird untersucht, ob das Medikament gut verträglich ist, welche Nebenwirkungen auftreten und welche Dosierungsart optimal ist. Diese Studien werden ohne Kontrollgruppe durchgeführt.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
Ödeme
Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
oral
Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund
DNA
Desoxyribonukleinsäure,bildet bei den meisten Lebewesen das genetische Material (Erbgut), ist im Zellkern, in den Chromosomen lokalisiert, Träger der genetischen Information eines Lebewesens
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Klinische Studie
Wissenschaftliche Forschungsarbeit zur Behandlung von Krankheiten beim Menschen nach strengen medizinischen und ethischen Regeln
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
Stammzellen
Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Resistenz
Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie
Proteine
Große Moleküle, die sich aus über 100 Amonosäuren bzw. Peptiden zusammensetzen
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Ödeme
Wassersucht, Ansammlung von Wasser und zugehörigen Salzen im Gewebe.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
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