„Der Juni 2018 brachte das 20-jährige Jubiläum der klinischen Verwendung des ersten Tyrosinkinasehemmers (TKI) bei CML-Patienten. Seitdem ist die Verbesserung der Prognose der CML-Patienten eine der grössten Erfolgsgeschichten der modernen Krebsmedizin“.
Dies als Einführung für die CML-Sektion des diesjährigen Education Book des ASH erinnert mich daran, wie weit wir in den letztem 20 Jahren gekommen sind. Zwei Jahrzehnte sind seit dem ersten Versuch mit STI571 (jetzt Imatinib genannt) auf Initiative der CML-Experten Brian Druker und John Goldman an Patienten vergangen, entgegen vieler Widerstände anderer etablierter Experten, die den Ansatz mit TKI als wenig erfolgversprechend einschätzten.
Heute, solange sie Zugang zur Behandlung mit TKI haben, müssen sich die Patienten und ihre Ärzte nicht mehr um die Verzögerung der unvermeidlichen Progression in der Zeitspanne bis zur unvermeidlichen Transplantation sorgen, wie es bis 2001 der Fall war. Der heutige Schwerpunkt liegt auf der Auswahl der bestgeeigneten Behandlung unter Berücksichtigung der individuellen molekularen Biologie der Erkrankung, individueller Begleiterkrankungen, Nebenwirkungen und der Lebensqualität. Die Hauptziele der Behandlung sind heute die schnelle Reduktion der Tumorlast, um eine frühe Progression zu verhindern und dann das Erreichen einer tiefen molekularen Remission bei gleichzeitig guter Lebensqualität. Für etwa ein Viertel der Patienten ist die behandlungsfreie Remission nach jahrelanger Behandlung ein erreichbares Ziel.
„Mit grossem Erfolg kommt grosse Verantwortung“ war das Motto der diesjährigen CML Education Session des ASH 2018 – was wiederspiegelt, dass bei der zur Verfügung stehenden Auswahl alles zur Erweiterung der therapeutschen Möglichkeiten zu tun ist, um dem Anspruch, jedem CML-Patient ein normales, gutes und langes Leben zu ermöglichen, gerecht werden zu können. Die drei Referenten, Jane Apperley (Hammersmith Hospital, London), Tim Hughes (Adelaide, Australien) und Charles Craddock (University of Birmingham) stellten diese therapeutischen Fragen an zwei hypothetischen Beispielen dar: dem 55-jährigen übergewichtigen Raucher Bob mit zusätzlichen chromosomalen Abnormalitäten und der 22-jährigen schwangeren Sue. Die drei CML-Experten befassten sich mit den drei wesentlichen therapeutischen Bereichen: der Auswahl der Erstlinienbehandlung, Frequenz der molekularen Überwachung und die Fortschritte bei der Stammzelltransplantation für Patienten, bei denen die TKI versagt haben.
Auswahl der Erstlinienbehandlung
Dr. Jane Apperley betonte, dass das Erreichen eines guten molekularen Ansprechens (MMR) nicht länger das wichtigste Therapieziel sei. Patienten in tiefe molekulare Remission zu führen, minimiere das Risiko eines Rückfalls (gemäss UK-Destiny-Studie). So gab es keine bekannten Rückfälle unter MR4, ausser bei Patienten mit schlechter Therapietreue oder bei Dosisreduktionen wegen nicht tolerabler Nebenwirkungen. Sie sagte, wenn wir alle tiefes molekulares Ansprechen als Therapieziel akzeptierten, was sollte dann die Erstlinientherapie sein? Zusammengefasst haben alle Erstlinien-Studien mit Imatinib, Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib vergleichbare Überlebensraten und Wahrscheinlichkeiten einer tiefen molekularen Remission ergeben, die häufigste Todesursache bei CML ist nicht Progression der Erkrankung, sondern Tod durch Begleiterkrankungen. Im Wissen, dass die Medikamente alle verschiedene Nebenwirkungsprofile aufweisen, mit dem erhöhten Herzkreislaufrisiko bei Nilotinib, etwa einem Drittel der Dasatinib-Patienten mit Pleuraergüssen und ein geringfügig höheres Progressionsrisiko bei Imatinib erinnerte Jane Apperley die Zuhörer an die Schwierigkeiten der Balance zu halten, den Patienten am wenigsten zu schaden, geringere Nebenwirkungen und geringere Kosten von Imatinib gegenüber geringerer Progressionsraten, tiefere Remissionen und bessere Chancen auf eine behandlungsfreie Remission unter der Behandlung mit TKI der zweiten Generation.
Jane Apperley führte die folgenden Indikatoren für Vorteile eines TKI der zweiten Generation als Erstlinien-Behandlung an:
- Patienten mit hohem ELTS-Score bei Diagnose (ein hoher ELTS-Score korrespondiert mit einem 11%igen Risiko, an der CML zu sterben, mit einem niedrigen Score sind es nur 2%). Die meisten Progressionen können durch Verwendung eines TKI der 2. Generation vermieden werden.
- Zusätzliche chromosomale Abnormalitäten (wie ein zusätzliches Philadelphia-Chromosom, Trisomie 8, Isochromosom 17q und Trisomie 19) und weitere genetische Abnormalitäten
- Geringeres Alter (Kinder und junge Erwachsene haben oft ein langsameres Ansprechen auf die TKI nach 3 Monaten Erstlinienbehandlung, höhere Leukozytenzahlen und eine grössere Milz als ältere Patienten) – und den Wunsch nach einer Familienplanung, die schnelleres Ansprechen und frühere behandlungsfreie Remissionen rechtfertigen.
Die folgenden Indikatoren sprechen für Imatinib als Erstlinienbehandlung:
- Patienten mit tiefem ELTS-Risiko-Score bei Diagnose.
- Höheres Alter (bei Dasatinib, weil Pleuraergüsse bei älteren Patienten viel häufiger auftreten)
- Herz-Kreislauferkrankungen (weil die Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen bei Nilotinib viel häufiger als mit Imatinib bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Risikofaktoren wie Bluthochdruck, Herzerkrankungen, erhöhte Blutfettwerte und Diabetes sind. Bluthochdruck ist eine eindeutige Kontraindikation für Dasatinib).
Als generelle Anleitung für die Auswahl des TKI auf Grundlage der Begleiterkrankungen des individuellen Patienten hat Jane Apperley die folgende Matrix vorgestellt:
Legende:
(Übernommen und angepasst durch Jane Apperley mit der Genehmigung von Dr. Michael Deininger)
Molekulare Überwachung der CML: Wie tief, wie oft und wie sollten die Ergebnisse die Behandlung beeinflussen?
Dr. Tim Hughes vervollständigte diese Ausführungen mit einer Präsentation darüber, wie genau und wie oft die molekulare Überwachung durchgeführt werden solle und wie die Ergebnisse der Überwachung die Behandlung beeinflussen sollten. Tim Hughes hob die Meilensteine der Behandlung, wie sie in den neuesten CML-Therapieleitlinien der NCCN und ESMO definiert wurden, hervor.
Meilensteine für das Ansprechen zu Beginn der Behandlung: NCCN 2018
Meilensteine für das Ansprechen
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BCR-ABL1 (IS)
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3 Monate
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6 Monate
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12 Monate
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> 12 Monate
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>10%
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>1%-10%
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>0.1%-1%
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≤ 0.1%
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Klinische Abwägungen
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Zweitlinienbehandlung und weitere Behandlungsmöglichkeiten
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- Untersuchung von Therapietreue des Patienten und möglichen Wechselwirkungen
- Mutationsanalyse
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- Umstellung auf alternativen TKI und Stammzelltransplantation erwägen
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- Untersuchung von Therapietreue des Patienten und mögliche Wechselwirkungen
- Mutationsanalyse
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- Umstellung auf alternativen TKI, oder Weiterbehandlung mit gleichem TKI oder Dosiserhöhung von Imatinib (auf max. 800 mg) und Stammzelltransplantation erwägen
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- Ansprechen und Nebenwirkungen überwachen
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Zusätzlich schlug Tim Hughes vor, die folgenden Faktoren nach drei Monaten Erstlinienbehandlung mit Imatinib zur Entscheidung heranzuziehen, ob die Behandlung wie bisher fortgesetzt oder auf eine andere Behandlung umgestellt werden sollte.
Faktor
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Behandlung fortführen
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Abwarten
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Behandlung wechseln
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Molekulares Ansprechen
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<10%
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>10%
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Trend des molekularen Ansprechens
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Gute log-Reduktion
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Minimale oder keine Reduktion
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Priorität für behandlungsfreie Remission
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Gering
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Hoch
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Risikoscore
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Gering
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Hoch
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Begleiterkrankungen
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Viele
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Keine
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Verträglichkeit / Nebenwirkungen
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Gut
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Schlecht
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Therapieunterbrechungen
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Mehrere
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Keine
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Für die molekulare Überwachung mittels PCR schlug Tim Hughes eine dreimonatige Frequenz vor, ausser bei instabilen Situationen. „Instabil“ kann langsames Ansprechen (z.B. wenn BCR-ABL bei >10% verharrt), wenn BCR-ABL bei Patienten, die eine behandlungsfreie Remission versuchen, auf über 0.1% ansteigt, oder wenn die Behandlung nach einem erfolglosen Absetzversuch die Behandlung wieder aufgenommen wird.
Wenn die behandlungsfreie Remission bei langanhaltendem tiefen molekularen Ansprechen erwogen wird, mahnte Tim Hughes an, dass das molekulare Level der Erkrankung und deren Dynamik genauso wie die Priorität des Patienten, die Behandlung abzusetzen, genauso wie Begleiterkrankungen und Risikoprofile berücksichtigt werden müssen. Er schlägt dazu die folgende Matrix zur Bewertung vor, ob Patienten die Behandlung fortsetzen sollten oder diese absetzen könnten:
Faktor
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Behandlung fortführen
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Abwarten
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Behandlung Absetzen
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Dauer der MR4
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<3 Jahre
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>3 Jahre
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MR-Level
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MR4
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MR 4.5
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Stabilität der MR
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Schwankend
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Stabil
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Notwendigkeit des Absetzens / Motivation
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Gering
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Hoch
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Verträglichkeit
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Gut
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Schlecht
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Begleiterkrankungen
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Keine
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Mehrere
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Therapietreue
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Gering
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Hoch
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Tim Hughes betonte die Bedeutung der Erfüllung institutioneller Anforderungen und strikter Einhaltung der Zeitpläne der molekularen Überwachung während der Behandlungsfreien Remission und nach molekularen Rückfällen, und die Kriterien für die Wiederaufnahme der Behandlung, wie sie in den EMSO- und NCCN-Leitlinien definiert wurden.
ESMO
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NCCN
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Institutionelle Anforderungen
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Nach IS standardisierte, akkurate und empfindliche RQ-PCR
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Nach IS standardisierte RQ-PCR mit einer Sensitivität von mindestens MR4.5
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≤ 4 Wochen für PCR-Ergebnisse
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≤ 2 Wochen für PCR-Ergebnisse
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Fähigkeit, alle 4-6 Wochen PCR-Messungen durchzuführen
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Beratung durch ein auf CML spezialisiertes Zentrum
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Strukturierte Verfolgung der Ergebnisse, um im Fall steigender BCR-ABL-Transkripte schnell eingreifen zu können
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Kriterien für die Wiederaufnahme der Behandlung
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Verlust der MMR
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Überwachung während der behandlungsfreien Remission
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· Monatlich während der ersten 6 Monate
· Alle 6 Wochen vom 7. bis 12. Monat
· Danach vierteljährlich
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· Monatlich während des ersten Jahres
· Alle 6 Wochen während des zweiten Jahres
· Danach vierteljährlich (solange die Patienten MMR behalten)
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Wir transplantieren noch bei CML, nicht wahr?
Charles Craddock (Universität Birmingham, UK) nahm einen anderen Standpunkt ein und erinnerte daran, dass trotz allen mit den TKI und deren für die Mehrheit der Patienten exzellenten Langzeitergebnissen verbundenen Enthusiasmen die Stammzelltransplantation immer noch die wichtigste Option für diejenigen bleibt, bei denen die Behandlung mit TKI versagt.
In seinem Vortrag betonte er die gewaltigen Fortschritte bei Transplantationstechnologie und Spenderverfügbarkeit während der letzten Jahre. Beispiele:
- Verbesserungen bei der Spenderauswahl (mit mittlerweile in internationalen Registern eingetragenen 30 Mio. Freiwilligen plus Nabelblutspendern) und bei der unterstützenden Pflege und der Prophylaxe gegen Abstossungsreaktionen haben die Sterblichkeit bei der Transplantation signifikant reduziert.
- Konditionierung mit verringerter Intensität erlauben mittlerweile auch die Transplantation älterer fitter Patienten, was aber auch ein erhöhtes Rückfallrisiko birgt, das neue präventive Ansätze notwendig macht.
- Potentielle Wirkungen des Transplantats gegen die Leukämie sind bei Patienten in der ersten chronischen Phase verstärkt. Die Infusion von Spenderlymphozyten ist eine wirksame Rettungsbehandlung für solche Patienten, allerdings haben Spenderlymphozyten bei Patienten in fortgeschrittenen Phasen der Erkrankung nur noch mässige Wirksamkeit.
Während sich die Identifikation von für eine Transplantation geeigneten Patienten verbessert hat, bleiben Rückfälle nach wie vor die Hauptursache für das Therapieversagen. Deshalb müssen für solche Fälle individuell massgeschneiderte Strategien und Verfahren entwickelt werden.
Die Definition der Patienten, die von einer Transplantation profitieren, ist der Schlüssel zur Optimierung der CML-Behandlung. Dr. Craddock stellte die folgenden Kriterien für die Erwägung einer Stammzelltransplantation in Abhängigkeit der Phase der CML-Erkrankung auf:
CML-Patienten in chronischer Phase
- Versagen des Erstlinien-TKI und prognostiziertes schlechtes Ansprechen auf den Zweitlinien-TKI
- Versagen des Erst- und Zweitlinien-TKI
- Gegenwart einer T315I-Mutation und/oder Versagen von Ponatinib
CML-Patienten in fortgeschrittener Phase
- Noch nicht mit TKI behandelt
- Noch nicht mit TKI behandelt und suboptimalem Ansprechen auf TKI
CML-Patienten in der Blastenkrise
Die zusätzliche Gabe von Spenderlymphozyten ergibt dauerhafte molekulare Remissionen bei 30%-90% bei Patienten, die in erster chronischer Phase transplantiert wurden. Dabei gibt es weniger Komplikationen durch Abstossungen, wenn Spenderlymphozyten 12 Monate nach der Abstossung oder später gegeben werden. Die Behandlung mit TKI nach einer Transplantation kann ein vollständiges molekulares Ansprechen bei bis zu 60% der Patienten mit Rückfällen ergeben – wiederum ist das am wirksamsten, wenn in der ersten chronischen Phase transplantiert wurde.
Bei Patienten, die in einer fortgeschrittenen Phase der CML transplantiert wurden, scheint die Wirkung des Transplantates gegen die Leukämie vernachlässigbar zu sein, und dann ergibt auch die Monotherapie mit TKI bei den meisten Patienten kein dauerhaftes Ansprechen.
Die Behandlungsergebnisse von Patienten in aktiver Blastenkrise sind immer noch sehr schlecht. Wenn sie alleine mit TKI behandelt werden, beträgt das 5-Jahresüberleben etwa 10%, während die Kombination von TKI in Kombination mit einer allogenen Stammzelltransplantation das überleben auf etwa 47% erhöht. Deshalb ist die Strategie der Behandlung, den Patienten aus der Blastenkrise zurück in eine zweite chronische Phase zu bringen, um dann eine heilende Transplantation durchführen zu können. In einer myeloischen Blastenkrise wird die Kombination von TKI mit der Induktionschemotherapie vorgeschlagen. Die Auswahl des TKI sollte mittels Mutationsanalysen vorgenommen werden. Bei einer lymphoiden Blastenkrise kann eine HyperCVAD-Therapie zusammen mit Imatinib oder Dasatinib empfohlen werden.
Weil ungefähr 30%-70% nach allogener Stammzelltransplantationn einen Rückfall erleiden, schlug Dr. Craddock vor, dass in den ersten 3 Jahren nach derTransplantationn eine molekulare Überwachung zwingend durchzuführen sei.
Zusammengefasst ist das die Strategie, die Ergebnisse der Transplantation für CML-Patienten zu verbessern:
- Reduktion der Tumorlast vor der Transplantation
- Optimierung des Konditionierungsverfahrens für den Patienten
- Optimierung der Wirkung des Transplantates gegen die Leukämie durch Minimierung der Immunsuppression, und Beherrschung von Rückfällen durch die Verzögerung der Wirkungen des Transplantates gegen die Leukämie, bis die Toxizität des Transplantates reduziert ist.
- Anwendung einer wirksamen Rettungsbehandlung mit Spenderlymphozyteninfusionen und TKI.
Weitere Quellen:
Jan Geissler, 4. Dezember 2018
Übersetzt ins Deutsche durch Niko
tiefe molekulare Remission
tiefe molekulare Remission: BCR-ABL1 < 0,01 %
Philadelphia-Chromosom
Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).
Erstlinientherapie
Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie
Begleiterkrankung
Beschwerden oder Erkrankung(en), die zusätzlich und gleichzeitig zur Haupterkrankung auftreten, oder die Auswirkung solcher zusätzlichen Beschwerden oder Erkrankungen.
Kontraindikation
Gegenanzeige; Umstand, der die Anwendung eines Heilmittels oder eines diagnostischen/therapeutischen Verfahrens verbietet
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
Dosisreduktion
Verringerung der Dosis des Medikaments
Wechselwirkung
Arzneimittelwechselwirkungen (auch Interaktionen genannt) können bei gleichzeitiger Einnahme verschiedener Arzneimittel auftreten. Die erwünschte Wirkung eines Medikaments kann dadurch verstärkt, abgeschwächt oder aufgehoben werden, oder zusätzliche Nebenwirkungen können auftreten.
Chemotherapie
Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.
Sensitivität
Analytische Nachweisgrenze einer Untersuchung
Tyrosinkinase
Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.
Monotherapie
Behandlung mit nur einem Medikament
Nebenwirkung
Unerwünschte Begleiteffekte einer Therapie, besonders bei Chemotherapien begrenzen Nebenwirkungen die maximal verträgliche Dosis.
Risikofaktor
Umstand, der eine besondere Gesundheitsgefährdung begründet
Pankreatitis
Pankreas (von griech. pánkreas) ist die Bauchspeicheldrüse, Pankreatitis eine Entzündung der Bauchspeicheldrüse
Blastenkrise
Die dritte Phase der Entwicklung von CML; sie entsteht nach der chronischen und akzelerierten Phase. Ihr Merkmal ist das Vorkommen einer zunehmenden Anzahl von unreifen Blutkörperchen („Blasten") im Blut oder Knochenmark.
Progression
Das Fortschreiten einer Krebserkrankung
Lymphozyten
Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als Träger immunologischer Funktionen von zentraler Bedeutung für die körpereigene Abwehr sind. Die Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark, die weitere Entwicklung erfolgt in den lymphatischen Organen. Man unterscheidet B- und T- Lymphozyten, mit jeweils unterschiedlichen Aufgaben.
Indikation
Begründung der Verordnung eines bestimmten diagnostischen oder therapeutischen Verfahrens in einem bestimmten Krankheitsfall
Toxizität
Giftwirkung einer Substanz, zum Beispiel einer Chemotherapie. Diese führen zu unerwünschten Nebenwirkungen.
ELTS-Score
Anhand des EUTOS-Long-Term-Survival (ELTS)-Score lässt sich der Risikostatus von CML-Patienten bewerten. Der Score kann die Auswahl und Entwicklung einer risikobasierten Behandlung unterstützen, zum Ausgleich von Unausgewogenheiten zwischen Behandlungsarmen in klinischen Studien beitragen und die Vergleichbarkeit von Studienergebnissen erleichtern.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Dasatinib
Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.
Nilotinib
Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.
Ponatinib
Ponatinib (Entwicklungsname AP24534, Handelsname Iclusig), ein Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation
Bosutinib
Bosutinib (Entwicklungsname SKI-606, Handelsname Bosulif), ein Tyrosinkinaseinhibitor der zweiten Generation.
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
Prognose
Wahrscheinliche zukünftige Entwicklung einer Erkrankung auf Basis der bestehenden Befunde
Trisomie
Von einer Trisomie (griech. τ,ρ,, dreimal und σ,ώ,μ,α, Körper, hier Chromosomenkörper als Träger der Erbinformationen) spricht man, wenn ein Chromosom oder ein Teil eines Chromosoms dreifach (trisom) statt zweifach (disom) in allen oder einigen Körperzellen vorliegt.
Imatinib
Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Leber
Die Leber (griech. Hepar) ist das zentrale Organ des gesamten Stoffwechsels. Zu den wichtigsten Funktionen gehören die Produktion lebenswichtiger Eiweißstoffe wie z. B. Gerinnungsfaktoren, die Verwertung von Nahrungsbestandteilen, die Galleproduktion und damit einhergehend der Abbau und Ausscheidung von Stoffwechselprodukten, Medikamenten und Giftstoffen. Nährstoffe, die aus dem Darm ins Blut aufgenommen werden, gelangen zur Leber und werden dann von dieser je nach Bedarf ans Blut abgegeben oder aus dem Blut entfernt. Sie ist maßgeblich für die Umsetzung von Medikamenten verantwortlich.
MR4.5
Tiefe molekulare Remission, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,0032% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
RNA
Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
DLI
Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
MMR
Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
MR4
Tiefe molekulare Remission, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,01% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
MR
Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut
tiefe molekulare Remission
tiefe molekulare Remission: BCR-ABL1 < 0,01 %
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Chronische Phase
Die früheste Phase in der Entwicklung von CML
Wechselwirkung
Arzneimittelwechselwirkungen (auch Interaktionen genannt) können bei gleichzeitiger Einnahme verschiedener Arzneimittel auftreten. Die erwünschte Wirkung eines Medikaments kann dadurch verstärkt, abgeschwächt oder aufgehoben werden, oder zusätzliche Nebenwirkungen können auftreten.
Chromosomen
Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.
Transkript
Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
chronisch
langanhaltend, sich langsam entwickelnd
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
myeloisch
das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend
Mutation
Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
BCR-ABL
BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.
T315I
Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
TKI
Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.
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