Absetzen der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern für Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der klinischen Praxis

Richard E. Clark

Current Hematologic Malignancy Reports

https://doi.org/10.1007/s11899-019-00548-2

 Übersetzung aus dem Englischen von Niko, keine Gewähr für die Richtigkeit. Bitte die Graphiken im Original https://link.springer.com/article/10.1007/s11899-019-00548-2 anschauen

Zusammenfassung

Bei chronisch-myeloischer Leukämie (CML) wird die Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern (TKI) traditionellerweise lebenslang verabreicht. Diese Medikamente ergeben für viele Patienten ein exzellentes Ansprechen, das von einer nahezu normalen Lebenserwartung begleitet wird. Diese Ausgangslage hat zu Untersuchungen der Frage geführt, ob es möglich ist, die Behandlung abzusetzen und so eine Behandlungsfreie Remission (Treatment Free Remission, TFR) zu erreichen.

Die meisten Studien zur behandlungsfreien Remission haben sich mit einem abrupten Absetzen der Behandlung bei Patienten in langanhaltender, tiefer Remission befasst; neuere Daten legen nahe, dass eine graduelle Deeskalation den Erfolg der TFR verbessern könnte, und dass es möglich sein könnte, die TFR-Versuche auf Patienten zu erweitern, die sich zwar in stabiler molekularer Remission befinden, jedoch nicht notwendigerweise mit MR4 oder besser.

Es werden dringend weitere Daten zu Patienten gesucht, deren Remission weniger stabil als MR4 ist, und zur Bedeutung vorausgehender Interferon-alpha-Behandlungen. Die Finanzierung von TFR-Studien bei einer Erkrankung mit einer so guten Prognose wird zunehmend zur Herausforderung.

Akute Leukämien wie die Akute Myeloische Leukämie (AML) und Akute Lymphatische Leukämie (ALL) sind lebensbedrohliche Erkrankungen, die ohne Therapie sehr schnell fortschreiten und die bisher schwierig zu behandeln sind. In jüngster Vergangenheit wurden jedoch deutliche Forschritte in der Behandlung erzielt. Neue Therapieansätze befinden sich aktuell in klinischer Erprobung.

Aus Patientensicht gibt es jedoch dringenden Bedarf, nicht nur die klinischen Aspekte, sondern auch die Lebensqualität von AML/ALL-Patienten in den verschiedenen Phasen der Erkrankung und Therapie besser zu verstehen.

Das weltweite Netzwerk "Acute Leukemia Advocates Network" (ALAN), ein von Leukämie-Online mitgegründeter Verbund von Patientenorganisationen mit Aktivitäten im Bereich der akuten Leukämien, führt aktuell eine internatione Befragung von AML/ALL-Patienten durch. Ziel ist es, die aktuelle und kommende Therapiesituation bei AML/ALL besser zu verstehen und von den Erfahrungen von AML/ALL-Patienten in Bezug auf das Leben mit der Erkrankung zu lernen.

Mithilfe der Umfrageergebnisse sollen aus Patientensicht wichtigsten Probleme, Erfahrungen und unerfüllten Bedürfnisse von Patienten und Angehörigen im Zusammenhang mit akuter Leukämie ermittelt werden. Sie helfen mit Ihren Antworten, dass Patientenorganisationen die tatsächlichen Wünsche und Erfahrungen der Patienten besser verstehen und gegenüber Ärzten und Forschern klarer argumentieren können. Die Daten werden auch dabei helfen, besser verständliche Informationen für Patienten, Angehörige und Ärzte bereitzustellen.

Hier geht es zur Teilnahme an der Umfrage in deutscher Sprache

Die Teilnahme an dieser Befragung ist freiwillig. Veröffentlichte Berichte enthalten keine persönlichen Angaben. Die Ergebnisse werden in wissenschaftlichen Fachzeitschriften und auf Fachkongressen veröffentlicht. Es besteht keinerlei kommerzielles Interesse.

Wer sollte an der Umfrage teilnehmen?

Die Fragen sollten von Patientinnen und Patienten mit der Diagnose einer akuten Leukämie persönlich beantwortet werden. Wenn Sie Hilfe für die Beantwortung der Fragen erhalten, sollten die Antworten der eigenen Sichtweise der Patientin / des Patienten entsprechen – und nicht der der Person, die den Patienten bei der Beantwortung unterstützt.

Den Startschuss für die Kooperationsinitiative "Deutsche CML-Allianz" wurde 2014 bei einem Symposium anlässlich der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO-Jahrestagung) gegeben. Bei der diesjährigen DGHO-Jahrestagung in Berlin blicken die CML-Allianz-Teilnehmer auf die erfolgreiche Arbeit der vergangenen fünf Jahre. Dazu zählen jährliche Vernetzungstreffen mit aktuellen Informationen zu allen klinischen CML-Studien in Deutschland, mit Workshops für Studienmitarbeiter und Treffen der Patientenvertreter. Der Studien-Wegweiser wird ständig aktualisiert, ebenso wie die Patienteninformationen. Das aufbereitete Infoangebot der Allianz steht nicht nur den etwa 450 Teilnehmern, sondern allen Interessenten zur Verfügung. Mit LeukaNET sind die CML-Patienten in Leitgruppe und verschiedensten Projekten eng eingebunden.

Die Zahlen 9 und 22 sind charakteristisch für die genetischen Veränderungen der Chromosomen 9 und 22, die für Chronische Myeloische Leukämie (CML) ursächlich sind. Am diesjährigen 22. September (22/9) bündeln Patientenorganisationen und Patienten wieder rund um die Welt die Kräfte, um das Bewusstsein für die Herausforderungen mit ihrer Erkrankung, die chronische myeloische Leukämie (CML), zu schärfen. Sie informieren sich und andere über das Leben mit chronischem Blutkrebs und rufen damit alle Akteure auf, das Leben und die Behandlung von Leukämiepatienten zu verbessern.

Anlässlich des Welt-CML-Tages 2019 treffen sich CML-Patienten aus ganz Deutschland, Österreich und der Schweiz am 22.9. beim 10. Leukämie-Online-Treffen im ESPERANTO-Kongress- und Kulturzentrum in Fulda, um sich zu informieren, sich kennenzulernen und auszutauschen. In Fulda haben die Teilnehmer die Möglichkeit, mit CML-Experten Themen zu diskutieren, die ihr Leben als CML-Patienten in Deutschland direkt betreffen. Der Welt-CML-Tag wird den Teilnehmern darüber hinaus einen Einblick in die Herausforderungen und Aktivitäten der globalen Patienten-Gemeinschaft geben.

Bericht vom Jahrestreffen der CML Allianz 2019 in Weimar

Seit nunmehr 5 Jahren organisiert die Deutsche CML Allianz ihr Jahrestreffen in Thüringens Kulturstadt Weimar, in der einst Goethe und Schiller lebten und wo sich am 29. und 30. März dieses Jahres mehr als 100 Hämatologen, Industrie- und Patientenvertreter trafen. Wieder einmal blieb wegen dem vollgepackten interessanten Programm wenig bzw. keine Zeit für Weimars Sehenswürdigkeiten.

Vom 31.05.-02.06.2019 trafen sich die Mitglieder des Elternvereins für Kinder mit CML e.V. in Dortmund. 20 Familien waren der Einladung des ersten Vorsitzenden Ullrich Duckstein und seiner Frau gefolgt. Für viele war es ein Wiedersehen, aber für 3 Familien war es der erste persönliche Kontakt mit anderen Betroffenen nach der CML-Diagnose bei ihrem Kind. Hier der ausführliche Bericht des Elterntreffens, geschrieben von Conny.

CML-Patienten mit gutem Ansprechen auf eine TKI-Behandlung haben eine gute Prognose und ein Leben mit einer chronischen Krankheit vor sich. Die sich regelmäßig wiederholenden diagnostischen Untersuchungen gehören zum neuen Lebensrhythmus.

Diese Broschüre stellt die drei primären diagnostischen Methoden zur Diagnose und Überwachung von CML – sowie deren Unterschiede – in einer patientenfreundlicher Sprache und Darstellung vor. Sie wurde von Conny, unserer sehr aktiven Patientenvertreterin von Leukämie-Online, verfasst, weil sich ihre Fragen nach der CML-Diagnose eines engen Familienmitgliedes auch nach zeitintensiven Recherchen kaum verständlich beantworten ließen.

Broschüre hier online lesen (PDF download)

Diese Broschüre ersetzt auf keinen Fall das Gespräch mit dem behandelnden Arzt.

Akute Leukämien wie die Akute Myeloische Leukämie (AML) und Akute Lymphatische Leukämie (ALL) sind lebensbedrohliche Erkrankungen, die ohne Therapie sehr schnell fortschreiten und die bisher schwierig zu behandeln sind. In jüngster Vergangenheit wurden jedoch deutliche Forschritte in der Behandlung erzielt. Neue Therapieansätze befinden sich aktuell in klinischer Erprobung.

Aus Patientensicht gibt es jedoch dringenden Bedarf, nicht nur die klinischen Aspekte, sondern auch die Lebensqualität von AML/ALL-Patienten in den verschiedenen Phasen der Erkrankung und Therapie besser zu verstehen.

Das weltweite Netzwerk "Acute Leukemia Advocates Network" (ALAN), ein von Leukämie-Online mitgegründeter Verbund von Patientenorganisationen mit Aktivitäten im Bereich der akuten Leukämien, führt aktuell eine internatione Befragung von AML/ALL-Patienten durch. Ziel ist es, die aktuelle und kommende Therapiesituation bei AML/ALL besser zu verstehen und von den Erfahrungen von AML/ALL-Patienten in Bezug auf das Leben mit der Erkrankung zu lernen.

Mithilfe der Umfrageergebnisse sollen aus Patientensicht wichtigsten Probleme, Erfahrungen und unerfüllten Bedürfnisse von Patienten und Angehörigen im Zusammenhang mit akuter Leukämie ermittelt werden. Sie helfen mit Ihren Antworten, dass Patientenorganisationen die tatsächlichen Wünsche und Erfahrungen der Patienten besser verstehen und gegenüber Ärzten und Forschern klarer argumentieren können. Die Daten werden auch dabei helfen, besser verständliche Informationen für Patienten, Angehörige und Ärzte bereitzustellen.

Hier geht es zur Teilnahme an der Umfrage in deutscher Sprache

Die Teilnahme an dieser Befragung ist freiwillig. Veröffentlichte Berichte enthalten keine persönlichen Angaben. Die Ergebnisse werden in wissenschaftlichen Fachzeitschriften und auf Fachkongressen veröffentlicht. Es besteht keinerlei kommerzielles Interesse.

Wer sollte an der Umfrage teilnehmen?

Die Fragen sollten von Patientinnen und Patienten mit der Diagnose einer akuten Leukämie persönlich beantwortet werden. Wenn Sie Hilfe für die Beantwortung der Fragen erhalten, sollten die Antworten der eigenen Sichtweise der Patientin / des Patienten entsprechen – und nicht der der Person, die den Patienten bei der Beantwortung unterstützt.

Die Weltgesundheitsorganisation WHO hat einen Medikamentenalarm ausgelöst, nachdem Fälschungen von Iclusig (Ponatinib) in der Türkei, der Schweiz und in Argentinien sowie bei Internetverkäufen entdeckt wurden. Die Fälschungen enthalten keinen Anteil des CML-Wirkstoffs Ponatinib, sondern lediglich geringe Mengen Paracetamol.

Diese Medikamentenfälschungen können keinerlei Wirksamkeit gegen die CML zeigen.

Die gefälschten, in englischer Sprache bedruckten Packungen tragen diese Chargennummern:

• PR072875 (UK/IR – Packung, englische Sprache, 60 Tabletten a 45 mg, Verfallsdatum 12/2019)
• 25AE19E09 (UK/IR – Packung, englische Sprache, 30 Tabletten a 15 mg, Verfallsdatum 10/2020)

Zusätzlich ist in Malaysia ein deutschsprachiges gefälschtes Paket aufgetaucht. Die Chargennummer lautet:

• PR0834170 (Deutschland-Packung, deutsche Sprache, 30 Tabletten á 45 mg, Verfallsdatum 06/2020

Die WHO-Website, die auf Englisch, Französisch, Russisch und Spanisch verfügbar ist, zeigt Fotos der Packungen und Tablettenflaschen, so dass die Patienten ihre Chargennummern überprüfen können.

Um die Fälschungen identifizieren zu können, sind sowohl die Chargennummern und die Verpackung (Sprache, Land der Verpackung) wichtig.

Es wurden keine Originalprodukte unter der Chargennummer 25A19E09 vom Hersteller Incyte/Takeda hergestellt. Deshalb sind Produkte mit dieser Chargennummer auf Packungen englischer Sprache für die Länder Großbritannien und Irland sehr wahrscheinlich immer gefälscht. Auch wurde unter der Chargennummer PR0834170 kein deutsches Produkt hergestellt.

Im Fall der Chargennummer PR072875 haben die Fälscher eine gültige Chargennummer von echten deutschen Packungen auf eine englische Verpackung übertragen und so eine gefälschte englische Packung erzeugt, die das gefälschte Medikament enthalten.

Bisher sind den Herstellern und Behörden keine weiteren Iclusig/Ponatinib-Fälschungen bekannt. Deshalb müssen sich Patienten, die Iclusig mit anderen als den oben aufgeführten Chargennummern nehmen, nicht besorgt sein.

WHO-Warnung 1 (englisch)

WHO-Warnung 2 (englisch) vom 22.02.2019

Incyte-Pressemitteilung (englisch)

Patienten, Ärzte und Händler/Apotheker sollten sicherstellen, dass die die CML-Medikamente aus validierten und verlässlichen Quellen beziehen, die auch die Echtheit der Produkte belegen können.

Im Zweifelsfall vergleichen Sie die Chargennummernn mit denen der beiden identifizierten Fälschungen und kontaktieren den medizinischen Informationsdienst von Incyte über oder der international kostenfreien Nummer 00800 00027423.

Bitte informieren Sie Leukämie-Online unter , wenn Ihnen das gefälschte Produkt mit den oben genannten Chargennummern begegnet, damit wir wissen, in welche andere Regionen oder Länder diese Fälschungen verkauft wurden. 

Mit fünf zugelassenen Tyrosinkinasehemmern (TKI), von denen keiner eine sichere Heilung verspricht, könnte man sich fragen, ob es sinnvoll sei, die Lücken mit Medikamenten zu füllen, die ähnliche Wirkmechanismen haben und keinen völlig anderen Behandlungsansatz zur Auslöschung der Erkrankung darstellen.

Es gibt immer noch einen Teil der CML-Patienten, die auf die zugelassenen TKI nicht richtig ansprechen oder diese nicht vertragen – und mit einer unwirksamen Behandlung das Risiko einer lebensbedrohlichen Progression der Erkrankung tragen. Einige Patienten haben, selbst wenn ein dringendes medizinisches Bedürfnis (z.B. resistente Mutationen) dafür bestünde, traurigerweise keinen Zugang zu den aktuellen TKI der zweiten Generation (Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib) oder der dritten Generation (Ponatinib).Zusätzlich erreicht etwa ein Drittel der CML-Patienten zwar ein gutes Ansprechen, erreicht aber nie in eine MR4-Remission und können deshalb nicht an einem Versuch zur behandlungsfreien Remission teilnehmen. Ein wirksameres Medikament würde vermutlich die Wahrscheinlichkeit einer behandlungsfreien Remission verbessern.

Ausserdem gibt es wegen der Nebenwirkungen (z.B. Herzkreislaufprobleme, Pleuraergüsse) Bedenken bei allen zugelassenen TKI der zweiten Generation. Deshalb wäre ein hochwirksames Medikament, das weniger Langzeitnebenwirkungen und bessere Lebensqualität ergäbe, sicherlich ein Wunsch vieler CML-Patienten. Das übergeordnete Ziel wäre natürlich die Heilung der CML, die aber mit keinem der bekannten Medikamente erreicht wird.

Ein neuer Ansatz, der aber auch keine Heilung der CML verspricht, ist Asciminib (bisher als ABL001 bekannt). Das Medikament wurde von Prof. Delphine Rea (Hopital Saint-Louis, Paris) beim diesjährigen ASH-Kongress vorgestellt. Der Wirkmechanismus von Asciminib ist den anderen TKI in gewisser Weise ähnlich, weil es ebenso das CML-spezifische BCR-ABL hemmt und so die Proliferation der CML-Zellen unterbindet. Der Wirkstoff ist ein „allosterischer Inhibitor“ und bindet sich an anderer Stelle als die anderen TKI an das BCR-ABL-Protein. Asciminib wird deshalb nicht durch die bekannten Mutationen der ATP-Bindungstasche beeinträchtigt, die andere TKI wirkungslos machen können.

Am 5. Dezember 2018 lud die Deutsche CML Allianz zu einem regionalen Symposium in Rottweil, der ältesten Stadt Baden Württembergs, ein. Die Veranstaltung wurde in Zusammenarbeit mit der ärztlichen Kreisvereinigung und unter der wissenschaftlichen Leitung von Klaus-Peter Wagner und Dr. med. Michael Ehrsam (beide Helios-Kliniken Rottweil) und Prof. Dr. med. Paul Graf La Rosée (Schwarzwald-Baar-Klinikum Villingen-Schwenningen) in Rottweil durchgeführt. Ziel der Veranstaltung war es, die Schnittstellen zwischen dem hämatologischen Facharzt und der hausärztlichen Praxis aufzuzeigen sowie die fachgebiets-übergreifende Kooperation zu fördern.

„Der Juni 2018 brachte das 20-jährige Jubiläum der klinischen Verwendung des ersten Tyrosinkinasehemmers (TKI) bei CML-Patienten. Seitdem ist die Verbesserung der Prognose der CML-Patienten eine der grössten Erfolgsgeschichten der modernen Krebsmedizin“.

Dies als Einführung für die CML-Sektion des diesjährigen Education Book des ASH erinnert mich daran, wie weit wir in den letztem 20 Jahren gekommen sind. Zwei Jahrzehnte sind seit dem ersten Versuch mit STI571 (jetzt Imatinib genannt) auf Initiative der CML-Experten Brian Druker und John Goldman an Patienten vergangen, entgegen vieler Widerstände anderer etablierter Experten, die den Ansatz mit TKI als wenig erfolgversprechend einschätzten.

Heute, solange sie Zugang zur Behandlung mit TKI haben, müssen sich die Patienten und ihre Ärzte nicht mehr um die Verzögerung der unvermeidlichen Progression in der Zeitspanne bis zur unvermeidlichen Transplantation sorgen, wie es bis 2001 der Fall war. Der heutige Schwerpunkt liegt auf der Auswahl der bestgeeigneten Behandlung unter Berücksichtigung der individuellen molekularen Biologie der Erkrankung, individueller Begleiterkrankungen, Nebenwirkungen und der Lebensqualität. Die Hauptziele der Behandlung sind heute die schnelle Reduktion der Tumorlast, um eine frühe Progression zu verhindern und dann das Erreichen einer tiefen molekularen Remission bei gleichzeitig guter Lebensqualität. Für etwa ein Viertel der Patienten ist die behandlungsfreie Remission nach jahrelanger Behandlung ein erreichbares Ziel.

„Mit grossem Erfolg kommt grosse Verantwortung“ war das Motto der diesjährigen CML Education Session des ASH 2018 – was wiederspiegelt, dass bei der zur Verfügung stehenden Auswahl alles zur Erweiterung der therapeutschen Möglichkeiten zu tun ist, um dem Anspruch, jedem CML-Patient ein normales, gutes und langes Leben zu ermöglichen, gerecht werden zu können. Die drei Referenten, Jane Apperley (Hammersmith Hospital, London), Tim Hughes (Adelaide, Australien) und Charles Craddock (University of Birmingham) stellten diese therapeutischen Fragen an zwei hypothetischen Beispielen dar: dem 55-jährigen übergewichtigen Raucher Bob mit zusätzlichen chromosomalen Abnormalitäten und der 22-jährigen schwangeren Sue. Die drei CML-Experten befassten sich mit den drei wesentlichen therapeutischen Bereichen: der Auswahl der Erstlinienbehandlung, Frequenz der molekularen Überwachung und die Fortschritte bei der Stammzelltransplantation für Patienten, bei denen die TKI versagt haben.

Jedes Medikament weist eine eigene Charakteristik auf, wie der Körper die Tablette oder die Kapsel in die aktive, die Erkrankung bekämpfende Substanz umwandelt. Gleichzeitig eingenommene andere Medikamente können Einfluss darauf haben, wie viel der jeweiligen Wirkstoffe vom Körper aufgenommen werden. Sie können sowohl den Wirkstoffspiegel der jeweils anderen Medikaments erhöhen oder absenken und auf diese Weise die Wirksamkeit und die Nebenwirkungen beeinflussen.

Zusätzlich reagieren die bei CML eingesetzten Tyrosinkinasehemmer (TKI) auf unterschiedliche Weise auf Nahrung, die zusammen mit dem Medikament eingenommen wird. Zum Beispiel sollen Imatinib und Bosutinib zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, weil die Einnahme auf nüchternen Magen zu Reizungen des Magen-Darm-Traktes führen kann. Dasatinib und Ponatinib zeigen keine wesentlichen Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln - sie können zum Essen oder auch auf nüchternen Magen eingenommen werden. Nilotinib und Asciminib müssen aber auf nüchternen Magen eingenommen werden. Auf dem ASH-Kongress wurde ein Poster mit neuen Informationen zum Einfluss von gleichzeitig mit Nilotinib eingenommener Nahrung gezeigt.

Am 22.-23. September 2018 fand in Düsseldorf das jährliche Treffen von Leukämie-Online anlässlich des Welt-CML-Tags (22.9.) statt. Rund um den Welt-CML-Tag führen CML-Patientenorganisationen in allen Teilen der Welt Veranstaltungen und Initiativen durch, um Patienten und Angehörige, die von Chronischer Myeloischer Leukämie betroffen sind, zu unterstützen. Die rund 130 Patienten und Angehörige aus Deutschland, Österreich und der Schweiz erwartete in Düsseldorf nicht nur ein informatives Programm mit Vorträgen von den CML-Experten Prof. Andreas Burchert (Marburg), Prof Martin Müller (Mannheim) und dem onkologischen Apotheker Dr. Michael Scheller (Krefeld), sondern auch viel Zeit für den persönlichen Erfahrungsaustausch. Jan Geißler, Vorsitzender von LeukaNET, berichtete zusätzlich über die Aktivitäten von Leukaemie-Online.de und von dem internationalen Netzwerk von CML-Patientenorganisationen CMLadvocates.net.