FDA genehmigt Pirtobrutinib für vorbehandelte CLL - SLL

[Alan]

An Alle,

Genomische Evolution von CLL während der Pirtobrutinib-Therapie

Die Mehrzahl der CLL-Patienten, die zuvor unter kovalenten BTK-Inhibitoren einen Rückfall erlitten hatten, reagierten gut auf die Pirtobrutinib- Therapie. Als die Krankheit fortschritt, hatten die meisten Patienten eine oder mehrere Mutationen erworben, darunter auch neue BTK-Mutationen.

Wer hat die Forschung durchgeführt und wo wurde sie präsentiert:

Dr. Jennifer Brown vom Dana Farber Cancer Institute und Kollegen präsentierten die Ergebnisse auf der Jahrestagung 2023 der American Society for Hematology (ASH).

Hintergrund:

Bruton-Tyrosinkinaseinhibitoren (BTKi) sind sehr wirksam bei der Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleinem lymphatischen Lymphom (SLL). Eine der größten Herausforderungen bei ihrem Einsatz ist jedoch die Entwicklung von Resistenzmutationen im Laufe der Zeit. Die meisten der derzeit verwendeten BTKi (Ibrutinib, Acalabrutinib, Zanubrutinib) sind kovalente BTKi, das heißt, sie binden irreversibel an eine bestimmte Stelle der BTK und inaktivieren diese. Allerdings können CLL-Zellen im Laufe der Zeit Mutationen an dieser Bindungsstelle (am häufigsten die C481S-Stelle) entwickeln, sodass kovalente BTKi nicht effektiv binden können. Pirtobrutinib ist ein nichtkovalentes BTKi, das reversibel an verschiedene Stellen des BTK bindet, sodass Patienten mit der C481S-Mutation weiterhin von der Pirtobrutinib-Therapie profitieren können. Allerdings ist CLL intelligent und Patienten können immer noch eine Resistenz gegen Pirtobrutinib entwickeln. Für diese Studie wollten die Forscher mehr darüber erfahren, wie eine Resistenz gegen Pirtobrutinib entsteht.

Methoden und Teilnehmer:

Diese Studie umfasste Patienten aus der BRUIN-Studie (eine Phase-1/2-Studie mit Pirtobrutinib bei bösartigen B-Zell-Erkrankungen), die die folgenden Kriterien erfüllten:

Hatte eine CLL, die zuvor mit einem kovalenten BTKi behandelt wurde
Ihre Krankheit schritt unter der Therapie mit Pirtobrutinib fort
Es waren Next-Generation-Sequenzierungsdaten vom Ausgangswert und vom Krankheitsverlauf unter Pirtobrutinib verfügbar
Ergebnisse:

Für diese Analyse wurden 86 Patienten eingeschlossen, und 86 % hatten ihre vorherige BTKi aufgrund des Fortschreitens der Krankheit abgesetzt.
Die Patienten waren zuvor mit Ibrutinib (90 %), Acalabrutinib (17 %) und Zanubrutinib (2 %) behandelt worden.
Die Mehrheit der Patienten (83 %) sprach auf Pirtobrutinib an.
Zu Studienbeginn hatten 53 % der Patienten eine BTK-Mutation, und die häufigste BTK-Mutation war C481S, die Mutation, die die Bindung kovalenter BTKi verhindert.
Von den 42 Patienten mit C481S-Mutation eliminierten mehr als die Hälfte (55 %) diese BTK-Variante während der Behandlung mit Pirtobrutinib vollständig.
Zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression hatten 69 % der Patienten eine oder mehrere Mutationen erworben.
Die meisten Patienten (56 %) erwarben eine Nicht-BTK-Mutation und 44 % erwarben eine BTK-Mutation (am häufigsten T474I oder L528W).
Schlussfolgerungen:

Die Mehrzahl der CLL-Patienten, die zuvor unter kovalenten BTK-Inhibitoren einen Rückfall erlitten hatten, reagierten gut auf die Pirtobrutinib-Therapie, was mit den Ergebnissen der vollständigen BRUIN-Studie übereinstimmt . Als die Krankheit fortschritt, hatten die meisten Patienten eine oder mehrere Mutationen erworben, darunter auch neue BTK-Mutationen. Aus anderen Studien geht hervor, dass einige dieser neuen Mutationen die CLL-Zellen auch gegen einige der kovalent bindenden BTKi resistent machen könnten, aber das muss noch bewiesen werden. Interessant ist, dass mehr als die Hälfte der Patienten, die Pirtobrutinib erhielten, die ursprüngliche C481-Resistenzmutation beseitigten, was zumindest theoretisch darauf hindeutet, dass diese Patienten möglicherweise von einer erneuten Belastung mit einem kovalenten BTKi profitieren könnten. Diese Strategie wird bereits bei einigen Patienten ausprobiert. Wie wir diese Therapien in Zukunft am besten abfolgen, wird davon abhängen, was uns die laufende Forschung lehrt, aber es ist gut, alle diese Optionen zu haben.

Gruß Alan

[Alan]

Zur Info!

Die FDA hat Pirtobrutinib eine beschleunigte Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischem Lymphom erteilt, die mindestens zwei frühere Therapielinien, einschließlich eines BTK-Inhibitors und eines BCL2-Inhibitors, erhalten haben.

"Sobald Patienten mit CLL oder SLL unter kovalenten BTK- und BCL2-Inhibitor-Therapien Fortschritte gemacht haben, sind die Behandlungen begrenzt und die Ergebnisse können schlecht sein, was die Zulassung von [Pirtobrutinib] zu einem Fortschritt und einer dringend benötigten neuen Behandlungsoption für diese Patienten macht.

Gruß Alan