Der Versuch mit dem MEK Inhibitor Cobimetinib

[Alan]

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Jennifer R. Brown, MD, PhD

Wir haben in den letzten 5 Jahren viel über die Mechanismen der Behandlungsresistenz bei CLL gelernt. In der Ära der Chemoimmuntherapie war die TP53-Aberration ein wichtiger Mechanismus der Behandlungsresistenz und ist es auch heute noch. Beim komplexen Karyotyp ist der Zusammenhang mit Behandlungsresistenz und schlechten Ergebnissen heute weniger klar; Je nachdem, welche Studie man sich ansieht, kann der komplexe Karyotyp einen Einfluss auf das Ergebnis haben, z. B. bei BTK-Inhibitoren. Eine sehr große, neu veröffentlichte Studie deutet jedoch darauf hin, dass hochkomplexe Karyotypen eine ungünstige Prognose bei Venetoclax-basierten Therapien haben, was jedoch darauf hindeutet, dass dies ein wichtiger Parameter bleibt.

Bei den zielgerichteten Therapien, die sehr spezifisch auf ihre Zielstrukturen zugeschnitten sind, sehen wir die Entwicklung von Mutationen im Zielmolekül. So haben beispielsweise bis zu 75 % der Patienten, die zunächst auf kovalente BTK-Inhibitoren ansprechen, dann aber ein klinisches Fortschreiten der Erkrankung entwickeln, eine resistenzverleihende BTK-Mutation erworben, typischerweise C481S. Wir sehen auch die gelegentliche Entwicklung von T474- und L528W-Mutationen bei Acalabrutinib, Ibrutinib und Zanubrutinib, obwohl die relative Häufigkeit zum jetzigen Zeitpunkt schwer zu sagen ist. Diese 2 Mutationen werden auch bei Patienten beobachtet, deren Erkrankung unter dem neuartigen, nicht-kovalenten BTK-Inhibitor Pirtobrutinib fortschreitet.

Eine Vielzahl von Mutationen, die mit einer Resistenz gegen die BTK-Hemmung assoziiert sind, werden derzeit untersucht. Einige der Pirtobrutinib-verwandten BTK-Mutationen aktivieren den B-Zell-Rezeptor-Signalweg nicht, während die primäre Mutation mit Ibrutinib (d.h. C481S) den Signalweg proximal aktiviert. Die Mechanismen, durch die einige dieser Mutationen den BTK-Signalweg stromabwärts, aber nicht proximal aktivieren, untersuchen wir und andere. Mutationen in PLCγ2, einem Signalmolekül und nachgeschalteten Substrat von BTK, wurden mit der Resistenz gegen BTK-Inhibitoren in Verbindung gebracht. Meiner Erfahrung nach sind PLCγ2-Mutationen jedoch viel seltener und treten bei sehr niedrigen Allelfrequenzen auf. Darüber hinaus ist es relativ selten, PLCγ2-Mutationen isoliert zu sehen, wenn keine BTK-Mutationen vorhanden sind. Eine Reihe anderer Ereignisse, die mit einer Resistenz in Verbindung gebracht wurden, sind selten, darunter die Deletion des kurzen Arms des Chromosoms 8, die sowohl an der Ibrutinib- als auch an der Venetoclax-Resistenz beteiligt ist.

Eine interessante Beobachtung wurde von Davide Rossi und anderen in den Zellen gemacht, die nach 6-monatiger Ibrutinib-Therapie persistieren: Es kommt zu einer Aktivierung des extrazellulären signalregulierten Kinase-Signalwegs (ERK). Die meisten anderen Signalwege werden durch Ibrutinib in Ruhe versetzt, aber ERK und seine nachgeschalteten Transkriptionsfaktoren bleiben aktiviert. Die Mitogen-aktivierte Proteinkinase-Kinase 1 (MAP2K1 oder MEK) ist das Enzym, das normalerweise ERK aktiviert, so dass MEK-Inhibitoren die ERK-Aktivierung hemmen können. ERK hat sich in unserer Arbeit und in der Arbeit anderer als potenziell häufiger Bypass-Signalweg um alle Zielinhibitoren (d. h. BTK-Inhibitoren, Phosphoinositid-3-Kinase-Inhibitoren und Venetoclax) herausgestellt. Wir haben herausgefunden, dass ERK auch bei Patienten aktiviert wird, deren Erkrankung unter Pirtobrutinib-Therapie fortschreitet. Darüber hinaus freuen wir uns, eine klinische Studie mit dem MEK-Inhibitor Cobimetinib bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL zu starten. Eine andere Idee wäre, Cobimetinib mit einem BTK-Inhibitor der nächsten Generation oder Venetoclax zu kombinieren, um die Entwicklung von Resistenzen zu reduzieren.

Bei Venetoclax wurde bei etwa 2 % bis 30 % der Patienten unter kontinuierlicher Therapie eine On-Target-Mutation in BCL2 beobachtet. Bisher wurden diese Mutationen nicht bei Patienten gefunden, die seit 1 oder 2 Jahren eine zeitlich begrenzte Venetoclax-Therapie erhalten. Die Mutationen können in dieser Umgebung immer noch auftreten, aber es gibt einfach noch nicht viele Daten. Die Hochregulierung anderer Mitglieder der BCL2-Familie wurde ebenfalls beobachtet. Darüber hinaus haben wir festgestellt, dass ERK in einer kleinen Kohorte von Patienten mit Venetoclax-resistenter CLL aktiviert ist; In derselben Kohorte haben wir festgestellt, dass die 8p-Deletion, die die TRAIL-Rezeptorexpression beeinflusst, mit Resistenz assoziiert ist. Darüber hinaus berichteten Kipps und seine Gruppe über einen möglichen Zusammenhang zwischen der ROR1-Expression, die zu einer ERK-Aktivierung führen kann, und der Resistenz gegen Venetoclax.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es derzeit viele relevante Mechanismen der Behandlungsresistenz bei CLL gibt, darunter BTK-, PLCγ2- und BCL2-Mutationen sowie komplexere Signalwegaktivierungen, die aktiv untersucht werden. Unsere Hoffnung ist, dass der Einsatz neuartiger Strategien, um schnellere und tiefere Remissionen zu erreichen, das Auftreten von Mutationen beim Rezidiv verhindern kann.
Gruß Alan