Re: Erwerb der Gly -101 Val -Mutation in BCL -2 Resistenz
Verfasst: 18.01.2024, 13:27
Sonrotoclax überwindet BCL2 G101V-Mutations-induzierte Venetoclax-Resistenz in präklinischen Modellen hämatologischer Malignität
BcL-2 i BGB 11417
Sonrotoclax überwindet BCL2 Gyl -101V-Mutations-induzierte Venetoclax-Resistenz in präklinischen Modellen Venetoclax, der Inhibitor der ersten Generation des Apoptoseregulators B-Zell-Lymphom 2 (BCL2), stört die Interaktion zwischen BCL2 und pro-apoptotischen Proteinen und fördert so die Apoptose in malignen Zellen. Venetoclax ist die Hauptstütze der Therapie der rezidivierten chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und wird in mehreren klinischen Studien zur Behandlung verschiedener Krebsarten untersucht. Obwohl die Behandlung mit Venetoclax zu hohen Raten dauerhafter Remission führen kann, wurde ein Rückfall weithin beobachtet, was auf das Auftreten von Arzneimittelresistenzen hinweist. Die GyL-101V-Mutation in BCL2 wird häufig bei rezidivierten Patienten beobachtet, die mit Venetoclax behandelt werden, und reicht aus, um eine Resistenz gegen Venetoclax zu verleihen, indem sie die Bindung der Verbindung stört. Daher ist die Entwicklung von BCL2-Inhibitoren der nächsten Generation zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen dringend erforderlich. In dieser Arbeit entdeckten wir, dass Sonrotoclax, ein potenter und selektiver BCL2-Inhibitor, im Vergleich zu Venetoclax eine stärkere zytotoxische Aktivität in verschiedenen hämatologischen Krebszellen und eine tiefgreifendere Hemmung des Tumorwachstums in mehreren hämatologischen Tumormodellen zeigt. Bemerkenswert ist, dass Sonrotoclax Venetoclax-resistente BCL2-Varianten wie GyL-101V wirksam hemmt. Die Kristallstrukturen von Wildtyp (WT) BCL2/BCL2 GyL-101V im Komplex mit Sonrotoclax zeigten, dass Sonrotoclax einen neuartigen Bindungsmodus innerhalb der P2-Tasche von BCL2 annimmt und erklären könnte, warum Sonrotoclax eine stärkere Wirksamkeit als Venetoclax gegen die GyL-101V-Mutante beibehält. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Sonrotoclax ein potenzieller BCL2-Inhibitor der zweiten Generation für die Behandlung hämatologischer Malignome ist, der das Potenzial hat, die BCL2-Mutations-induzierte Venetoclax-Resistenz zu überwinden. Sonrotoclax wird derzeit in mehreren klinischen Studien untersucht.matologischer Malignität
Gruß Alan
BcL-2 i BGB 11417
Sonrotoclax überwindet BCL2 Gyl -101V-Mutations-induzierte Venetoclax-Resistenz in präklinischen Modellen Venetoclax, der Inhibitor der ersten Generation des Apoptoseregulators B-Zell-Lymphom 2 (BCL2), stört die Interaktion zwischen BCL2 und pro-apoptotischen Proteinen und fördert so die Apoptose in malignen Zellen. Venetoclax ist die Hauptstütze der Therapie der rezidivierten chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und wird in mehreren klinischen Studien zur Behandlung verschiedener Krebsarten untersucht. Obwohl die Behandlung mit Venetoclax zu hohen Raten dauerhafter Remission führen kann, wurde ein Rückfall weithin beobachtet, was auf das Auftreten von Arzneimittelresistenzen hinweist. Die GyL-101V-Mutation in BCL2 wird häufig bei rezidivierten Patienten beobachtet, die mit Venetoclax behandelt werden, und reicht aus, um eine Resistenz gegen Venetoclax zu verleihen, indem sie die Bindung der Verbindung stört. Daher ist die Entwicklung von BCL2-Inhibitoren der nächsten Generation zur Überwindung von Arzneimittelresistenzen dringend erforderlich. In dieser Arbeit entdeckten wir, dass Sonrotoclax, ein potenter und selektiver BCL2-Inhibitor, im Vergleich zu Venetoclax eine stärkere zytotoxische Aktivität in verschiedenen hämatologischen Krebszellen und eine tiefgreifendere Hemmung des Tumorwachstums in mehreren hämatologischen Tumormodellen zeigt. Bemerkenswert ist, dass Sonrotoclax Venetoclax-resistente BCL2-Varianten wie GyL-101V wirksam hemmt. Die Kristallstrukturen von Wildtyp (WT) BCL2/BCL2 GyL-101V im Komplex mit Sonrotoclax zeigten, dass Sonrotoclax einen neuartigen Bindungsmodus innerhalb der P2-Tasche von BCL2 annimmt und erklären könnte, warum Sonrotoclax eine stärkere Wirksamkeit als Venetoclax gegen die GyL-101V-Mutante beibehält. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Sonrotoclax ein potenzieller BCL2-Inhibitor der zweiten Generation für die Behandlung hämatologischer Malignome ist, der das Potenzial hat, die BCL2-Mutations-induzierte Venetoclax-Resistenz zu überwinden. Sonrotoclax wird derzeit in mehreren klinischen Studien untersucht.matologischer Malignität
Gruß Alan