Entscheidung Zweitlinie:Ibrutinib oder Venetoclax/Rituximab

[Joanna]

Hallo Alan,
ich will dir schon seit Tagen antworten und sehe gerade, dass du noch einmal mit neuen Informationen geschrieben hast. Herzlichen Dank. Das klingt ja alles so, als ob meine CLL ein ganzes Stück aggressiver geworden ist. Frau Prof. Eichhorst hatte mir auch geraten, schon einmal prophylaktisch zu klären, ob mein Bruder für eine KMT in Frage käme. Meine Ärztin sagt, zwar, das liege in weiter Ferne und ich musste etwas kämpfen, aber jetzt wird das gemacht.
Das Venclyxto hat sehr sehr schnell gewirkt, schon innerhalb von einer Woche gingen die Werte total herunter, die Lymphknoten sind ganz klein geworden, aber jetzt ist eben auch eingetreten, was ich befürchtet hatte: Ich bin bei einer Dosis von 50 mg und die neutrophilen Granulozyten sind seit fast zwei Wochen so niedrig, dass nicht erhöht wird, heute sogar bei 0.64. Jetzt soll ich über das Wochenende pausieren. Und dann evtl. ab Montag diese Spritzen, die ich gar nicht mag. Ich überlege ja immer noch, ob es sinnvoll ist, auf Ibrutinib zu wechseln.
Meine Ärztin ist jetzt noch eine Woche in Urlaub, die Vertretung ist eher unsicher und eigentlich nur für gynäkologische Krebsarten zuständig. Letztlich habe ich sie heute überhaupt auf die schlechten Werte aufmerksam gemacht und dass da eine Entscheidung für die nächste Woche her muss. Wenn ich jetzt eine Woche ganz pausiere, ist dann alles bisher Erreichte in Gefahr? Gibt es eigentlich irgendwelche Möglichkeiten Leukozyten zu erhöhen, auf etwas sanftere Weise, als mit diesen Spritzen?
Körperlich geht es mir gut, eigentlich normal. Aber da mein Mann auch noch schwer krank ist, ist die psychische Belastung grad ziemlich hoch.
Was Notch1 betrifft, so verstehe ich dich so, dass eine Missens Mutation doch noch ein bisschen günstiger ist, als eine sogenannte Frameshift-Mutation? Wäre ja schön.

Lieber Alan, ich danke dir noch einmal sehr und hoffe, dass bei dir die Behandlung gut angelaufen ist.

Herzliche Grüße von Joanna

[Alan]

Hallo Joanna,
die Sequenzierung des Genoms der B- Lymphozyten hat viele weitere Mutationen identifiziert, um so tiefer man gräbt, umso mehr findet man. Das ATM – Gen hat wichtige Aufgaben beim Erkennen von DNA Schäden und befindet sich auf dem Chromosom 11q. Bei der Zellteilung und Erneuerung der B- Lymphozyten tastet das ATM- Gen die Zellteilung ab und gibt Infos an Tp53 weiter, um dann bei DNA Schädigung Apoptose durch TP53 auszulösen. ( Vernetzung. )
ATM – Gen mutiert mit TP 53 mutiert bedeutet höheres Risiko. XPO1 – Mutation wird bei 2 – 3 % geringer Häufigkeit bei CLL nachgewiesen. Die Rolle von XPO1 ist zur Zeit unklar.

Von Dr. R. Furmann

Können Sie erklären, welche Rolle eine Notch-1-Mutation als prognostischer Indikator spielt? Spielt es außerdem eine Rolle, ob es sich um eine "leichte" Mutation handelt? Oder sind alle Mutationen gleich?

Notch1-Mutationen werden nicht alle gleich erzeugt. Es gibt eine bestimmte Notch1-Mutation, die am häufigsten vorkommt und darauf zurückzuführen ist, dass zwei Basenpaare gelöscht werden, was zu einer "Rahmenverschiebung " in der DNA-Sequenz und zu einem verkürzten Protein führt. Alle Mutationen, die zu dem abgeschnittenen Protein führen, führen zu einem aggressiveren CLL-Verlauf und einem erhöhten Transformationsrisiko.
Meine Meinung :
Die Mutation die angesprochen wird ist keine Missens Mutation sondern eine sogenannte Frameshift Mutation.
Pass auf dich auf und viele Grüße
Alan

[Alan]

Hallo Joanna ,
DNA – Basen -, Adenin -,Guanin -,Cytocin und Thymin wird als Code aus 4 Basen gespeichert ( Info in DNA ). DNA – Basen paaren sich miteinander, A mit T und C mit G . ( Basenpaare ) Jede Basis ist mit einem Zucker und Phosphat Molekül gebunden. Zusammen wird dies als Nukleotid bezeichnet.
Bei der Missens Mutation wird ein DNA – Baustein ( Nukleotid ) durch einen anderen ersetzt ( Auswechslung ) . Es kommt zu einer Aminosäuren Änderung, wodurch die Funktion von Tp53 verändert und auch verloren geht.
Deletion tritt auf, wenn ein Chromosom bricht und die Chromosomen Struktur verändert wird. Bei einer Deletion ( Löschung ) verliert das Gen mindestens ein Nukleotid.
Größere Deletionen können ein ganzes Gen entfernen und auch benachbarte Gene können verloren gehen.Man versucht in der Forschung eine Mutation rückgängig zu machen was bei einer Deletion undenkbar ist.
Bei I FISH Test werden einzelne Chromosome mit einzelnen Sonden getestet. Wenn bei Chromosom 13 ,12, 11 und 17 keine Änderung vorliegt wie Deletionen wie auch Trisomie , so kann es doch Mutationen geben.
Daher ist gerade eine TP 53 Mutationsanalyse besonders wichtig ( Standard ) das gilt jedoch auch für das ATM – Gen auf dem langen Arm von Chromosom 11q .

Gruß Alan

[Joanna]

Hallo Alan,
herzlichen Dank für deine Erläuterungen. Ich glaube, diese Fish-Analyse ist 2016 im Krankenhaus gemacht worden, jetzt steht da nichts von Fish, sondern "molekularpathologische Begutachtung". So, wie ich dich verstehe ist das nicht immer so aussagekräftig. Jedenfalls sind da zwei "Missense-Mutationen" bei TP53 (3% und 18%), eine bei Notch1, dann noch XPO1 und ATM zwei Stück. (Ich weiß gar nicht, wie sinnvoll das ist, dass hier ganz genau aufzuschreiben) Sind denn Mutationen besser, als Deletionen? Ich habe Frau Prof. Eichhorst jedenfalls so verstanden, dass dieses ATM für die vergrößerten Lymphknoten verantwortlich ist.
Ich nehme diese Woche die fünfziger-Dosis Venclyxto und bin überrascht, wie schnell die Zahlen heruntergehen und wie schnell ich das auch schon an den Lymphknoten merke. Nebenwirkungen habe ich bisher keine, bisschen erschöpft vielleicht, aber eher schon fast das Gefühl, dass mir das gut tut. Aber ich bin ja auch noch nicht bei der vollen Dosierung und das Thema Neutropenie macht mir auch Sorgen.
So, wie ich das verstanden habe, hast du auch mit Venetoclax begonnen?
Nochmal vielen Dank, Alan, du hast so viel Ahnung, ich habe den Impuls, dir alle meine Befunde auszubreiten, aber vor allem bringst du hier ja immer wieder Input von neuen Entwicklungen in dem Bereich und erklärst das verständlich. Vielen Dank. Ist schon eine sehr komplizierte Materie.

Liebe Grüße von Joanna

[Alan]

Hallo Joanna,
Die Mutation von Tp 53 bedeutet, dass der Aufbau des Proteins geschädigt ist. Mutationsanalyse oder Genanalyse des Genoms .
Je mehr Zellen beschädigt sind, um so größer die Wahrscheinlichkeit von Problemen . Es gibt verschiedene Verfahren um die Zellen zu analysieren. Wir haben 2 Populationen von Lymphozyten , einige sind normal und andere nicht.
Wenn man jede einzelne Zelle testen würde , hätte man ein gemischtes Muster aus negativen und positiven Zellen. Man testet nicht jede einzelne Zelle .Ungefähr 5 ml Blut werden dem Körper entzogen. Gesamtvolumen des Blutes ca. 5 liter . Wenn 10 der 100 ausgewerteten Zellen ( Interphase Kerne ) kein Signal aufweisen, dann weisen 10 der 100 ausgewerteten Zellen eine Del des Tp53 Gens auf. ( 10 % )
Um so mehr Zellen ausgewertet werden um so genauer das Ergebnis. Interphase bedeutet Chromosome teilen sich nicht , bei FISH - Test nicht erforderlich, daher hohe Genauigkeit . ( Sonde für Chromosom 17 )
Bei einer Chromosomenanalyse ( Karyotypisiert ) müssen die Chromosome in eine Metaphase versetzt werden, damit sich die Chromosomen teilen, ( schwierig ) gelingt dies nicht ist der Test nichts wert.
Bei Veränderung des Tp53 Gens auf Chromosom 17 p13 muss zwischen Mutation und Deletion unterschieden werden.Mutation sind Veränderungen der Basenabfolge innerhalb des Gens und bei Deletion kommt es zum Verlust von genetischem Material welches das gesamte Gen überspannt.
Gruß Alan

[Joanna]

Hallo Dieeule,
ich habe meine Antwort mal in deinen Faden gepackt und hoffe, dass das richtig war.

Ansonsten, falls es jemanden interessiert: Ich soll doch bei Venetoclax bleiben, weil ich in der ersten Woche schon gut darauf anspreche, weil ich noch nicht so eine hohe Prozentzahl an TP53 habe (dachte bisher, man hat es, oder man hat es nicht) und wohl auch, weil ich jetzt nun einmal schon damit angefangen habe.
Prognostisch gibt es da wohl so einige Varianten. Es könnte so wie bei Micha sein, dass es zu einer Dauermedikation in reduzierter Form wird. Es kann auch sein, dass ich gut durchkomme und hinterher ein paar Jahre Ruhe habe. Und es kann sein, dass irgendwelche fiesen Sachen auftreten.

Ich hatte den Eindruck, für Ibrutinib hätte eine bessere Studienlage gesprochen und es treten seltener Neutropenien auf. Aber das könnte ich wohl auch noch hinterher machen.

Das als Kurzfassung.
Dank nochmal an alle, die sich gemeldet haben.

Joanna

[dieeule]

Liebe Joanna, danke, das du versuchst, mir Mut zu machen, auch wenns momentan noch nicht so richtig gelingt. Auch ich bin erstaunt, welches Fachwissen hier bei den Forenmitgliedern herrscht. Wenn ich mich da so reinlese, dann macht mir das richtig Angst, was da noch alles auf mich zukommt. Ich bin in Österreich in hämatologischer Behandlung und bis jetzt eigentlich nicht wirklich zufrieden. Ich hatte seit Beginn insgesamt 4 Kontrolltermine im LKH und jedesmal dauerte es nur wenige Minuten, auf meine Fragen wird nicht wirklich gehört, da eh immer alles in Ordnung ist, wie die Ärzte sagen. Auch mein Hausarzt ist mir nicht wirklich eine Hilfe. Da ich im vorigen Jahr eine schlimme Gürtelrose am Kopf hatte, geht mein momentaner Fokus auf Impfungen, betreffend Gürtelrose und Pneumokokken, welcher Impfstoff, Prevenar oder Pneumovax oder Beides gegen die Lungenentzündung und ist Shingrix eine gute Wahl gegen Herpes Zoster, auch wenn man ihn schon einmal hatte? Vielleicht kann mir da ja weitergeholfen werden.

Liebe Grüße

[Joanna]

Hallo hans56,
vielen Dank für die Recherche. Ich lese auch viel, bin aber oft hinterher total verwirrt. Deine Anmerkungen liefern mir nochmal wichtige Aspekte für mein Gespräch am Freitag.
Die FCR-Therapie hat damals wirklich eine massive Leukopenie bei mir verursacht und konnte auch deshalb nicht komplett durchgeführt werden. Insofern ist es tatsächlich interessant wie toxisch die verschiedenen Therapiemöglichkeiten für die Blutbildung und das Immunsystem sind.

Lieber hans56, ich hoffe, dass du eine CLL mit niedrigem Risiko hast und eine gute Behandlungsmöglichkeit für dich findest. Es ist bestimmt gut, mehrere Meinungen zu hören, weil es inzwischen so viele Möglichkeiten gibt.

Liebe Grüße von Joanna

[hans56]

Hallo Joanna und Micha
Ich bin ein relatives Greenhorn,habe mich eingelesen
und stehe kurz vor der Erst-Therapie,habe also scon
intensivere Gespräche mit Hämatologen.
Ich habe folgendes Verständnis:
Ibrutinib mono scheint bei TP 53 VR/VO überlegen zu sein.
Gegen R/O spricht zudem Corona,da das
Immunsystem angegriffen wird.
Ibrutinib mit Dauertherapie,es wirkt mit und
ohne TP53.
Mit TP53 könnte Rezidiv etwas früher kommen.
Bei Niedrigrisiko CLL steht V oder I mit
Antikörper R oder O zur Verfügung,das sollte
dann für ca 1 Jahr begrenzt sein.
Fazit:Joanna,ich verstehe V/R nicht ganz,auch
wegen Corona,
ich sehe weiterhin sehr gute Optionen für Dich.
Alles Beste
Hans56

[Joanna]

Lieber Micha64,
herzlichen Dank für deine ausführliche Antwort. Ich habe gleich noch einige andere Beiträge von dir gelesen. Du hast ja auch schon einiges durch und viel Erfahrung.
2016 hat man mir hier in Flensburg nur FCR angeboten. Ibrutinib hätte ich als Studie in Hamburg machen können. U.a. wegen der Entfernung habe ich mich damals dagegen entschieden.
Na, immerhin hatte ich jetzt fünf gute Jahre, in denen die Medizin sich weiterentwickelt hat.
Irgendwie wirkt es auf mich so, als ob Ibrutinib sanfter ist, als Venetoclax/Rituximab.
Am Freitag habe ich ein Gespräch mit Frau Professor Eichhorst und bin schon sehr gespannt.
Ich drücke dir die Daumen für deine Blutwerte, Micha und noch einmal danke. Das ist ja ein tolles Forum hier.

Viele Grüße von Joanna

[Micha64]

Hallo Joanna,
Du bist doch bereits in Kontakt mit Prof. Eichhorst. Damit bist Du in besten Händen.
Aber natürlich sind Deine Sorgen nachvollziehbar und so wendest Du Dich an Gleichgesinnte bzw Betroffene. Also, was da an Wissen bei Dir vorhanden ist, stimmt und leider scheint es jetzt nicht mehr so schön zu werden. Wenngleich, und das dürfen wir hier nicht vergessen, die CLL an sich verursacht in der Regel keine Schmerzen und meistens ist der Einschnitt in das alltägliche Leben nicht allzu groß.
Wiederholt weise ich darauf hin, daß Therapien und die damit einhergehenden regelmäßigen Besuche beim Hämatologen lästig sind. Insbesondere bei einem Theapiewechsel passiert dies gefühlt zu oft.
Fludarabin gilt leider inzwischen als ein möglicher Lieferant für schlechte Mutationen wie hinsichtlich des TP 53 Gens. Vermutlich hattest Du in 2016 auf eine lange therapiefreie Zeit gehofft und Dich möglicherweise gegen Ibrutinib entschieden. Das spielt jetzt keine Rolle mehr. Du mußt Dich auf die neue Situation einstellen.
Venetoclax in Verbindung mit Rituximab bedeutet nicht die automatische Anwendung der beidigen Mittel. Es hängt von Deiner persönlichen Entwicklung ab, ob es so laufen wird wie es bestenfalls eintreten könnte.
Ich selber nehme Venclxcto seit vier Monaten und auch der entsprechende Antikörper ist für mich eingeplant. Lediglich meine Blutwerte lassen es zum momentanen Zeitpunkt nicht zu, überhaupt an den Einsatz von Rituximab zu denken. Auch ich bin unmutiert und habe eine eine TP 53 Mutation.
Was ich damit ausdrücken will und damit zurück zum Anfang meines Beitrages. Es wird langsam ernst und eine sorglose Zeit im Sinne von Therapiefreiheit rückt in weite Ferne. Ibrutinib, und das habe ich auch hinter mir, und nein, es muß nicht lebenslang eingenommen werden, leider (!), wäre tatsächlich mehr als eine alternative Option gewesen. Aber sie (die Alternative) läuft Dir ja nicht weg und so schließen sich diese Zeilen auf versöhnliche Art und Du bist nicht allzu traurig.
Ich gehe davon aus, daß Du bald wieder arbeiten gehen wirst.
Gruß Micha

[Joanna]

Hallo, ich bin Joanna, 53 J.. Ich lese bisher öfter hier mit, bin ziemlich beeindruckt, was das medizinische Fachwissen hier im Forum betrifft. Ich habe CLL mit unmutiertem Gen, wurde 2016 mit RFC behandelt und benötige jetzt eine neue Therapie, da die CLL in den letzten Wochen plötzlich sehr Fahrt aufgenommen hat. (Innerhalb von zwei Wochen Leukozyten von 36.63 auf 56.) Heute hat sich herausgestellt, dass eine TP53 Mutation dazugekommen ist.
Meine Ärztin empfiehlt Venetoclax/Rituximab. Damit habe ich gestern begonnen. Da alles auf einmal so schnell ging, konnte ich nicht mehr rechtzeitig eine Zweitmeinung einholen aber Frau Prof. Eichhorst aus Köln hat jetzt auf meine Anfrage sehr schnell reagiert, sagte, man könne es so machen, eher empfehlen würde sie aber Ibrutinib. Ich könne auch noch umsteigen. Gibt es Erfahrungen damit, was der Unterschied ist? Ich verstehe es bisher so, das V/R eben zeitlich begrenzt auf zwei Jahre ist, während Ibrutinib immer weiter läuft. Oder hat sich die Hoffnung auf therapiefreie Zeit mit TP53 sowieso erledigt? Ich bin gerade ziemlich erschrocken über TP53. Bis vor einer Woche habe ich noch gearbeitet.