Glivec wirkt nicht mehr wie gewünscht

[Joern]

Moin Jan und Pascal,

ich habe lange überlegt ob ich noch einmal antworten soll. Und wie zu lesen, hier steht es nun.

Sicher sich eure Aussagen in der Sache ja richtig. Ohne jeden Zweifel.
Nur....
Ob es eine Resistenz, eine Überexpression oder sonst etwas ist, kann auch jeder Spezialist sehr oft ja nur durch herausprobieren herausbekommen (oder sich verlassen auf sein Gefühl, was immer das ist). Meines Wissens lassen sich nur Mutationen wirklich nachweisen und die auch erst, wenn sie in einer bestimmten nachweisbaren Menge aufgetreten sind. Für alles andere gibt es keine oder nur sehr aufwendige sprich teure Tests. Oder?

Alles was ich wollte, ist darauf hinzuweisen, das eine Kombinationstherapie aus meiner(!) Sicht deutlich effektiver sein wird als eine Dosiserhöhung. Und je eher die Kombinationstherapie angefangen wird (bei einem kontinuierlichen Ansteigen der PCR Werte) desdo aussichtsreicher die Wirkung. Jede mir bekannte Studie zeigt, das je eher mit der Behandung angefangen wird, desdo besser sind die Aussichten.

Die Kombinationstherapien stehen ja noch am Anfang.
Ich meine die sollten mehr Beachtung finden.

Netten Vatertag
wünscht
-Jörn
[addsig]

[jan]

Hallo Jörn,

wie Pascal auch schon erwähnt hat, sollte man die Dosiserhöhung als wirksame Massnahme zur Resistenzvermeidung nicht generell einen vorläufigen Charakter zuweisen. Vielmehr gibt es eben verschiedene Mechanismen der Resistenzentwicklung: z.B. Überexpression von BCR-ABL, genomische Amplifikation von BCR-ABL, gesteigerte Expression des P-Glykoproteins oder eben Mutation der BCR-ABL-Tyrosinkinase-Domäne (letzteres bei ~60% der Patienten).

Diese Mechanismen muss und kann man als Laie nicht verstehen (ich jedenfalls nicht ), aber grundsätzlich gilt: Für verschiedene Resistenzen gibt es verschiedene Überwindungsstrategien. Bei manchen hilft Dosiserhöhung, weil einige Mutationen zu einer geringeren Empfindlichkeit gegenüber Glivec führt, die mit einer noch verträglichen höheren Dosis überwunden werden kann - und wenn man damit alle diese resistenten Zellen frühzeitig erwischt, wirkt das Medikament beim Rest der Zellen wieder normal. Eine Studie hat übrigens gezeigt, dass von 54 resistenten Patienten ungefähr die Hälfte durch Dosiserhöhung wieder eine komplette zytogenetische Remission erreichten - und wenn man den mutierten Zellklon komplett damit erwischt, geht es danach ganz normal weiter.

Bei anderen Resistenzen kann ein Absetzen des Medikaments helfen, bei manchen kann der Angriff auf anderer Ebene helfen (z.B. Kombination von Glivec mit Zytostatika, mit Immunmodulatoren wie Interferon-Alpha, neuen Inhibitoren wie RAD001, Lonafarnib, etc). Bei manchen helfen nur andere Medikamente (z.B. Dasatinib, Nilotinib, SKI-606), bei einer einzigen leider wohl keins von denen.

Auf CML spezialisierte Ärzte haben eben viel Erfahrung, weil sie zahlenmäßig schon verschiedenste Resistenzen gesehen und behandelt haben, weil sie sich über ihr weltweites Netzwerk mit anderen CML-Experten austauschen und die Erfolgschancen der verschiedenen Massnahmen durch strukturierte Untersuchungen besser einschätzen können. Diese Erfahrung kann niemand ersetzen, und ich selbst würde daher im Resistenzfall auf jeden Fall einen solchen Arzt aufsuchen. Eine Opel-Werkstatt wird sich mit einem trickreichen Problem am Lamborghini schwertun.

Daher - ab zum Spezialisten, wenn sich Probleme zeigen, damit man rechtzeitig die Resistenz mit der wahrscheinlich speziell dafür passenden Maßnahme in den Griff bekommt. Und wenn zwar keine starke Resistenz vorliegt, aber das Ansprechen auch nach längerer Therapie nicht ausreichend ist, um in den guten molekularen Remissionsbereich zu kommen, kann eine Kombinationstherapie eine sehr gute Sache sein... Sprecht mit Eurem Arzt darüber...

Herzliche Grüße
Jan

[unknown]

Hallo Joern,

ganz so skeptisch würde ich die Dosiserhöhung nicht sehen. Es kommt auf die Veränderungen an: Manche Zellen sind tatsächlich resistent, manche aber nur unempfindlicher. Und die kann man mit einer Dosiserhöhung dann doch einfangen.
Man muß eben vor einer Entscheidung auch möglichst sondieren, warum das Glivec in seiner bisherigen Dosis nicht tut wie erhofft.

Gruß,
Pascal.

[Steffi5]

Hallo Jan und Jörn,

danke für eure Anregung bzgl. Kombinationstherapie. Wir warten jetzt erst einmal die nächste Punktion ab, werden euern Tipp aber im Hinterkopf behalten.
Inzwischen wissen wir auch den ABL/BCR-Quotienten, er lag bei der letzten KMP bei 12,7 (vorher 6 und davor 4) <IMG SRC="modules/phpBB_14/images/smiles/icon_frown.gif">

Viele Grüße
Steffi
[addsig]

[Joern]

Moin,
ich kann jan (wieder einmal) nur beipflichten. Ein Dosiserhöhung wird meiner meinung nach allenfalls eine zeit lang die werte herunterdrücken. (so war es jedenfalls bei mir). was ich mir so erkläre: wenn unter 400mg (also am anfang) die bcr werte nicht drastisch runtergehen und auch unten bleiben, bedeutet es nichts anderes, als das es leukämische zellen gibt, die auf das gleevc nicht (mehr?) reagieren. diese zellen leben normal weiter. eine dosiserhöhung bringt zwar eine höhere dosis gleevec in die zelle, ändert aber am wirkprinzip nichts, wird aber lt. studienergebnissen zu mehr unerwünschten nebenwirkungen führen. Eine Kombinationstherapie oder ein anderes medikament halte ich für deutlich sinnvoller als eine dosiserhöhung. Die Kombinationstherapie wirkt dann auf einem komplett vom gleevec getrennten 2. wirkprinzip. und zusätzlich kann man/frau sich synergieen beider medikamente vorstellen. Ok, mit 2 medikamenten wird es auch mehr/andere nebenwirkungen geben, aber ein niedriger bcr/abl wert ist mir das wert.
frohe ostern
-jörn

[jan]

Hallo Steffi,

das erklärt natürlich den Hintergrund Deiner Frage besser. Hat Euer Arzt denn auch in Erwägung gezogen, Deinen Mann an einer Kombinationsstudie zur Therapieoptimierung teilnehmen zu lassen, z.B. Glivec mit Lonafarnib? <!-- BBCode Start --><A HREF="http://www.leukaemie-online.de/modules. ... le&sid=254" TARGET="_blank">Hier</A><!-- BBCode End --> findest Du nähere Informationen hierzu.

Herzliche Grüße
Jan

[addsig]

[Steffi5]

Hallo Jan, Roberta und Heidi,

danke für eure schnellen und ausführlichen Antworten!
Robertas Vermutung war richtig, dass ich mich bei der Jahreszahl vertippt habe (sorry). Mein Mann nimmt tatsächlich seit 12/2004 Glivec ein, seine Werte sind nach fast 1.5 Jahren also nicht so toll.

Jan, den Quotienten ABR-BCL suche ich in all unseren Befunden vergeblich. Dem werden wir auf den Grund gehen und uns das ausführliche Protokoll aushändigen lassen - also danke für den Tipp! Aber die Tatsache, dass u.g. Befund-Werte meines Mannes (siehe Beitrag vom 9.4.) nach fast 1.5 Jahren Glivec 400 mg nicht besser ausfallen, stimmen mich schon nachdenklich!
Aber wir sind optimistisch - vielleicht bringt die Dosiserhöhung auf 800 mg ja das gewünschte Ergebnis! So hangelt man sich von Punktion zu Punktion...

Herzliche Grüße
Steffi
[addsig]

[uwe]

Hallo Steffi,

wir sind in einer ähnlichen Situation, mein Mann Uwe ist seit 10/05 cml Patient. Wird auch seit 12/05 mit zunächst 400mg Glivec, dann nach vier wöchiger Einführungsphase auf 800mg umgestellt. Die Nebenwirkungen waren dabei aber nicht mehr als bei der geringeren Dosis.
Außerdem haben sich die leidigen Knochen- und Muskelschmerzen fast völlige gelegt. Gelegentlicht nimmt mein Mann gegen den Durchfall Immudium akut, gegen die Übelkeit täglich Paspertin Tropen vor der Gliveceinnahme.

Die letzten Werte waren gut. Kommplette zytogenetische Remmission, nach etwas 6 Wochen Einnahme der 800mg. Auf die genauen Werte warten wir noch, die werden uns von der Klinik zugeschickt.

Die nächste Punktion ist erst Anfang Mai. Bis die KMP Werte dann da sind vergehen etwa zwei Wochen. In diesen Tagen geht man durch die Hölle, bis dann wieder grünes Licht gegeben wird/ oder auch nicht!? Es ist für uns eine schlimme Zeit, immer das Waren auf die nächste Kontrolle.

Wenn Du Fragen zu den Werten Deines Mannes hast, ruf den behandelnden Arzt an, und nerve solange bis Du für Dich/Euch eine ausreichende Antwort bekommen hast.

Aber ich denke Du brauchst Dir jetzt noch nicht ganz so viele Sorgen machen, die Dosis wurde ja schon verdoppelt und soviel ich weiß, wird nur etwas alle 3 Monate durch KMP überprüft in wieweit die Remmission eingetreten ist. Bei meinem Mann stiegen die Leukos unter 400mg
Glivec innerhalb von weigen Tagen rasant an, sodaß schon eine Resistenz vermutet wurde, hat sich allerdings nicht bestätigt. Seit Einnahme der 800mg sind die Blutwerte im Normbereich.

Gerne kannst Du mir mal privat mailen, es gibt da einige Themen, die ich so in der Öffentlichkeit nicht schreiben möchte...

Mit lieben Grüßen Heidi

[Roberta]

Ich befürchte, dass Steffi sich bei der Jahreszahl vertan hat und ihr Mann in Wirklichkeit seit 12/2004 das Glivec nimmt. Aus welchem Grund sollte sie sonst seit "über einem Jahr" in diesem Forum lesen. Und wie sollten sonst "vor ca. 6 Monaten ... nur 3 Metaphasen" festgestellt worden sein, wenn die Diagnose tatsächlich erst Ende 2005 erfolgt wäre.

Liebe Grüße
Roberta

[jan]

Liebe Steffi,

zur Einordnung:

Bei der Zytogenetik werden Veränderungen von Chromosomen in normalen und krankhaften Zellen mit mikroskopischen Methoden untersucht. Auf diese Weise können Chromosomenveränderungen (z.B. das Philadelphia-Chromosom) nachgewiesen werden. Üblicherweise sind dies 25 Zellen, die untersucht werden - wie bei Deinem Mann auch. Wie ich <!-- BBCode Start --><A HREF="http://www.leukaemie-online.de/modules. ... &topic=683" TARGET="_blank">an anderer Stelle schrieb</A><!-- BBCode End -->, liegt ein verbesserungswürdiges Ansprechen vor, wenn nach 6 Monaten keine komplette zytogenetische Remission erreicht ist. Dein Mann nimmt das Medikament aber erst seit 4 Monaten - und da 25 Zellen immer nur eine kleine statistische Basis sind, wäre ich jetzt bei 5 Zellen nicht sehr beunruhigt, denn man sieht, dass binnen vier Monaten nur noch fünf von 25 Zellen positiv sind - davor waren vermutlich alle krank.

Bei FISH werden bestimmte Chromosomenabschnitte mit Fluoreszenzfarbstoffen sichtbar gemacht. Durch diese Methode kann man mehr Zellen mit einer bestimmten chromosomalen Veränderung (z.B. Philadelphia-Chromosom) nachweisen. Im Fall Deines Manns wurden 100 untersucht und 90 waren ohne Philadephia-Chromsom, 10 positiv. Auch da ist deutlich zu erkennen, dass das Medikament wirkt. Ohne zu wissen, wie die Werte bei der Voruntersuchung waren, ist eine Interpretation aber schwierig (Verlauf).

Du nennst "Anstieg der quantitativen RealTime nested PCR", nennst dafür aber keine Werte. In dem Befund müßte etwas wie "Quotient BCR-ABL/ABL" genannt sein - findest Du dazu was? Dieser Quotient wäre die "Prozentzahl".

Ich würde jetzt ehrlichgesagt erstmal abwarten - grundsätzlich wirkt Glivec ja, und die Ärzte werden ihre Gründe haben, warum sie auf 800mg erhöhen. In den USA werden viele Patienten von Anfang an mit 800mg behandelt. Effekt scheinen etwas stärkere Nebenwirkungen (v.a. Verdauung, Haut, Ödeme) und höhere Kosten zu sein, aber auch schnelleres Ansprechen.

Ich wäre jetzt ehrlichgesagt noch nicht sehr beunruhigt - die Therapie läuft erst seit 4 Monaten und ein erstes gutes Ansprechen war sichtbar! Wenn Ihr aber unruhig seid, sprecht mit Euren Ärzten drüber, da Ihr ja einen guten Kontakt habt. Sicher können sie Euch die Zusammenhänge gut erklären.

Viele Grüße
Jan

[addsig]

[Steffi5]

Hallo,
ich verfolge seit über einem Jahr eure Beiträge und bin heilfroh, dass es dieses tolle Forum gibt. Meiner Meinung nach die beste Plattform zum Thema Leukämie!

Nun habe ich auch eine Frage.
Bei meinem Mann (43) wurde 11/2005 CML diagnostiziert. Er nimmt seit 12/2005 Glivec 400mg.
Seine hämatologischen und klinischen Werte sind sehr gut. Die letzte Punktion brachte aber eine böse Überraschung: "Hämatolog. und molekulare Teilremission mit Anstieg der quantitativen RealTime nested PCR. Von 25 analysierten Metaphasen weisen 5 eine Philadelphia-Translokation auf (vor ca 6 Monaten waren es nur 3). FISH: von 100 Interphase-Kernen weisen 90 eine normale Signalkonstellation auf. 10 noch ein BCR-ABL-Rearrangement." Mutationen wurden keine gefunden.
Seit 4 Wochen wurde seine Dosis auf 800 mg Glivec erhöht.
Mein Mann hat großes Vertrauen in seine Ärzte und fühlt sich sehr gut aufgehoben (München), auch menschlich.

Ich kann mit o.g. Zahlenangaben der Ärzte allerdings nur bedingt etwas anfangen. Die Prozentangaben, die ich bei euch allen immer lese, fehlen bei uns. Kann mir die beiden Werte jemand "übersetzen"? Bedeuten 5 Metaphasen von 25 = 25 %? Das wäre ja ein unglaublich schlechter und äußerst bedenklicher Wert. Ich mache mir große Sorgen, auch in Bezug auf eine KMT als evtl. nächsten/baldigen Ausweg.

Hat außerdem jemand Erfahrung mit der Wirkung bei einer Dosisverdoppelung auf 800 mg Glivec?

Danke im Voraus für eure Antworten!
Liebe Grüße Steffi
[addsig]

[Joern]

Moin aus Hamburg,
Ich wollte noch berichten, wie es mir in Mannheim ergangen ist.
Herr Hochhaus hat uns [meine Heike war mit ] zunächst einmal beruhigt. Er hatte Angst, ich würde mich um eine KMT bemühen, doch dazu sieht er überhaupt keinen Anlaß. Wenn ich medikamentös jedoch etwas tun möchte, schlägt er eine Kombinationstherapie im Rahmen einer Phase II Studie vor. 400mg Glivec und 200mg Lonafarnib / Tag (1 Tablette morgens, 1 abends).
Die Studie wird in Mannheim durchgeführt. An dieser Studie nehme ich teil.
Von den 10 Patienten bisher soll es bei allen zu einer Reduktion der bcr/abl Zellen gekommen sein.
Als häufigste Nebenwirkung wird Durchfallgenannt, der ist nun auch bei mir aufgetreten
liebe grüsse
-jörn

[Joern]

Moin Angelika,
der Termin bei Dr. Brümmendorf war wieder einmal sehr gut. Herr Brümmendorf ist einfach ein guter Mensch. Ich kann das UKE nur weiterempfehlen. Die bauen dort ein Leukämie Zentrum auf und mit Hr. Brümmendorf haben sie meiner Meinung nach einen guten Fang gemacht.
Aber das war nicht das entscheidende. Entscheidend war, dass die bisherigen Ergebnisse aus dem Knochenmark keine Mutationen und Genveränderungen erkennen lassen. Die PCR Ergebnisse lagen noch nicht vor. Besprochen ist, dass ich nun einmal nach Mannheim pilgern möchte, um dort das weitere Vorgehen zu besprechen. Fest steht damit, dass nach klassischem Lehrbuch eigentlich z.Zt. keine Notwendigkeit besteht, an der Medikation (600mg Gleevec) etwas zu ändern.
Ich wäre jedenfalls mit einem PCR Wert von 0.06 mehr als zufrieden.

Wenn du willst kanst du mich ja mal anmorsen, ich kann dir dann mehr infos zum uke geben.
Das geht so: Auf den Namen links Klicken, dann auf
[ Persönliche Nachricht senden an Joern ] klicken.

Übrigens ist im UKE Dienstags die CML-Sprechstunde

lg und schönen sonntag
-jörn
[addsig]

[unknown]

Hallo Angelika,

bei einer Reduktion um 3 log gegen Anfangswert oder einem PCR von 0,1 oder weniger sieht man mit medikamentöser Behandlung m.W. derzeit das Ziel aller (realistischen) Wünsche.
Kannst den Herrn, wenn er solche Patentrezepte auftischt, ja mal daran erinnern, daß man bei einer KMT auch gleich ganz auf der Strecke bleiben kann oder aber die CML danach trotzdem munter wiederkommt ...

Vor Weihnachten hat mir Prof. Schrezenmeier, der nun wirklich ein exzellenter und vorsichtiger Arzt ist und auf der zentralen deutschen Knochenmarkspenderdatei draufsitzt, also weiß, wovon er redet, erst einen kleinen Vortrag gehalten, daß die KMT zudem ebenfalls Fortschritte mache, die durchaus in gewissem Rahmen das durch steigendes Alter steigende Risiko wieder aufheben können. Auch er meinte, solange er mich um PCR 0,1 herum oder darunter wisse, wolle er ja nach Stand der Wissenschaft völlig zufrieden sein.

Also insofern erst mal ganz gemächlich, und nen Zweiten prüfen lassen, ob der Dr. einfach nur zu mißtrauisch ist (viele Transplantationsärzte trauen Glivec anscheinend nicht über den Weg) oder ob es doch noch konkrete und ernste Gründe neben dem PCR bei Dir geben könnte.

Pascal.

[unknown]

Hallo, Pascal!
Ja, der Doc ist ziemlich merkwürdig <IMG SRC="modules/phpBB_14/images/smiles/icon_confused.gif"> , nur weil die PCR nicht 0,000000 ist, meint er es ist ja keine komplette Remission und die Gefahr, das Gilvec nicht mehr hilft ist deshalb angeblich groß. Und da ich schon 37 bin will er die Transplantation noch vor dem 40. Lebensjahr machen, weil danach das Risiko von Komplikationen steigt <IMG SRC="modules/phpBB_14/images/smiles/icon_frown.gif"> .
Aber meine Entscheidung zur Zeit gegen eine Transplatation steht fest!!!! (zumindest solange
der Wert so bleibt, sehe ich keine Gefahr und habe keinen Bock mich im schlimmsten Fall bei der KMT "umbringen" zu lassen).
Er meint, die Zeit würde gegen mich arbeiten, ich aber denke, die Zeit arbeitet für mich, weil die Entwicklung der neuen Medikamente ja voranschreitet
Viele Grüße
Angelika