BTK-Degrader für die Behandlung von feuerfester CLL - SLL

[Alan]

An alle,

Die FDA hat den teilweisen klinischen Stopp einer Phase-1a/b-Studie (NCT04830137) zur Untersuchung von NX-2127 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen aufgehoben.

Im November 2023 wurde die klinische Studie teilweise gestoppt, nachdem der Entwickler von NX-2127, Nurix Therapeutics, die Zulassungsbehörde über seine Absicht informiert hatte, zu einem verbesserten Herstellungsprozess für den Wirkstoff überzugehen.

Nachdem die klinische Pause nun aufgehoben wurde, kündigte Nurix an, dass es plant, die Rekrutierung für den Phase-1a-Dosis-Eskalationsteil der Studie wieder aufzunehmen.

"Wir freuen uns über die rechtzeitige Auflösung des teilweisen klinischen Stopps, der es uns ermöglicht, die Rekrutierung für die Phase-1-Studie NX-2127 unter Verwendung eines Arzneimittels aus unserem neuen Herstellungsprozess wieder aufzunehmen", sagte Paula G. O'Connor, MD, Executive Vice President und Leiterin der klinischen Entwicklung bei Nurix, in einer Pressemitteilung. "Nach der Veröffentlichung unserer klinischen Daten auf der ASH-Jahrestagung [2023] und der jüngsten wissenschaftlichen Veröffentlichung in der Fachzeitschrift Science sehen wir eine Beschleunigung des Interesses an unseren BTK-Degrader-Programmen."


Die FDA hat dem neuartigen BTK-Degrader NX-5948 den Fast-Track-Status für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) nach mindestens zwei Therapielinien, einschließlich eines BTK-Inhibitors und eines BCL2-Inhibitors, erteilt.

Der in der Erprobung befindliche, oral verabreichte, niedermolekulare Degrader wurde so konzipiert, dass er an BTK und den Cereblon-E3-Ligase-Komplex bindet. Dies führt zum Abbau sowohl von Wildtyp- als auch von mutierten Formen von BTK.

Nurix hat bereits berichtet, dass NX-5948 hochwirksam gegen eine Reihe von Tumorzelllinien mit BTK-Inhibitor-Resistenz ist, was für stark vorbehandelte Patienten mit CLL/SLL ein wichtiger Aspekt ist.

Darüber hinaus zeigte NX-5948 im Dosis-Eskalationsteil der Phase-1-Studie NX-5948-301 klinisch bedeutsame On-Target-Effekte und Verträglichkeit bei Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen (NCT05131022). Vorläufige Daten aus dieser Studie wurden während der ASH-Jahrestagung und -Ausstellung 2023 veröffentlicht.

NX-5948 wurde über alle Dosierungen hinweg gut vertragen. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten, behandlungsbedingten schwerwiegenden Nebenwirkungen oder behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs) beobachtet, die zum Absetzen des Arzneimittels führten. Es gab keine Inzidenz von Vorhofflimmern oder Bluthochdruck.
"Der Fast-Track-Status für NX-5948 ist eine wichtige Anerkennung des ungedeckten Patientenbedarfs bei CLL, insbesondere bei der wachsenden Zahl von Patienten, deren Krebs nach einer BTK- und BCL2-Inhibitor-Therapie fortgeschritten ist", erklärte Arthur T. Sands, MD, PhD, President und Chief Executive Officer von Nurix, in einer Pressemitteilung. "Diese Einstufung folgt auf ermutigende Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aus unserer laufenden klinischen Phase-1-Studie, die ein frühes Versprechen eines klinischen Nutzens mit Potenzial für dauerhafte Ergebnisse zeigen."

NX- 5948 überwindet die Blut- Hirnschranke .
Erste Studien laufen in den USA , England und den Niederlanden.

Gruß Alan

[Alan]

Die FDA hat die Phase-1-Studie NX-2127-001 (NCT04830137) zur Untersuchung des neuartigen BTK-Degraders NX-2127 bei Patienten mit rezidivierten/refraktären B-Zell-Malignomen teilweise auf Eis gelegt, wie aus einer Mitteilung von Nurix Therapeutics, Inc. hervorgeht.

Die Entscheidung der FDA folgt auf die Mitteilung von Nurix, dass es beabsichtigt, seinen Herstellungsprozess zu verbessern.

Infolge dieses teilweisen klinischen Stopps wurden das Screening und die Aufnahme neuer Patienten in die NX-2127-001-Studie ausgesetzt. Patienten, die derzeit in die Studie aufgenommen werden und einen klinischen Nutzen erzielen, können die Studienbehandlung in Übereinstimmung mit dem Studienprotokoll fortsetzen.

Die Nachricht von einem CLL - Pat. der an dieser Studie teilgenommen hat. Pat. stark vor therapiert mit FCR , Ibrutinib , Venetoclax und dann Studienteilnahme mit Pirtobrutinib über 19 Monate.CLL - Pat. beendete die Studie mit Nurix 2127 nach 20 Monaten , Blutwerte alle normal , keine nennenswerte Nebenwirkungen , aber die Knochenmarkbiopsie zeigte eine Infiltration von 65 % CLL - Zellen .

Gruß Alan

[Alan]

Zur Info !

NX-2127, ein neuartiger Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Abbauer, hat das Potenzial für die Behandlung von Patienten mit doppelt und dreifach refraktärer CLL oder SLL gezeigt, bei denen ein Fortschreiten der Krankheit während der Einnahme eines kovalenten oder nicht-kovalenten BTK-Inhibitors sowie eines BCL2-Inhibitors aufgetreten ist.

NX-2127, ein BTK-Degradierer, verfügt über einen neuartigen Mechanismus, der anders funktioniert als ein BTK-Inhibitor. Anstatt BTK zu hemmen, baut das Molekül BTK ab, was den gleichen Effekt hervorruft und nicht von BTK-Mutationen beeinflusst wird, die zur Unwirksamkeit von BTKi führen.

Dr. Wierda und Kollegen berichteten, dass die Frühphasenstudie klinisch bedeutsame Ergebnisse bei Patienten mit CLL oder SLL zeigte, darunter viele, die resistente Mutationen gegen BTK- und BCL2-Inhibitoren entwickelten.

Im Juni 2022 nahmen insgesamt 28 Patienten mit B-Zell-Malignomen an der Studie teil, darunter 17 mit CLL oder SLL. Die Patienten mit CLL oder SLL hatten ein medianes Alter von 76 Jahren (Spanne: 61 bis 92) und einen Median von sechs vorherigen Therapielinien (Spanne: 2 bis 12) erhalten. Alle Patienten hatten zuvor einen BTK-Inhibitor erhalten und etwas mehr als 75 % waren auch mit Venetoclax behandelt worden.

Von den 17 Patienten mit CLL/SLL hatten 23,5% unmutierte IGHV und 17,6% TP53-Mutationen/-Deletionen. Von den 14 Patienten, die auf BTK-Mutationen untersucht wurden, wiesen 29 % C481-Mutationen, 7 % V416-Mutationen und 29 % L528-Mutationen auf, von denen bekannt ist, dass sie alle zu einem Verlust der BTK-Kinasefunktion führen. Die Patienten erhielten NX-2127 oral einmal täglich in 28-Tage-Zyklen ab 100 mg. Die Patienten erhielten zusätzlich Dosen von 200 mg und 300 mg.

Die Forscher beobachteten bei allen Patienten einen durchschnittlichen BTK-Abbau von 86 % bis zum ersten Zyklus an Tag 22. Dazu gehörte eine mittlere Degradation von 83 % bei Patienten mit CLL, was zu einer Verringerung des CCL4-Plasmas und einer verminderten BCR-Signalübertragung führte.

Patienten mit CLL oder SLL, die sowohl mit BTK- als auch mit BCL2-Hemmern fortgeschritten sind, stellen einen ungedeckten medizinischen Bedarf mit schlechten Überlebensraten und keinen nachgewiesenen oder wirksamen Behandlungen dar. Leider ist dies eine Gruppe von Patienten, die in Zukunft unweigerlich wachsen wird.

Gruß Alan