Glofitamab bei RT

[Alan]

Jedes Jahr verwandeln sich bis zu 1 % der Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), einem langsam wachsenden Blutkrebs, in einen weitaus aggressiveren Krebs, eine Form des Lymphoms, das als Richter-Syndrom bekannt ist. Die genomischen Veränderungen, die dieser Metamorphose zugrunde liegen und sie vorantreiben, waren größtenteils undurchsichtig und behinderten Fortschritte in der Behandlung.

In einer Studie, die online in der Fachzeitschrift Nature Medicine veröffentlicht wurde, verfolgen Wissenschaftler von Dana-Farber und dem Broad Institute of MIT und Harvard diese Veränderungen in noch nie dagewesener Detailgenauigkeit und enthüllen zum ersten Mal die genomischen Unterschiede zwischen CLL und Richter-Syndrom, die molekularen Signalwege, auf denen das Richter-Syndrom entsteht, und die Existenz mehrerer Subtypen der Krankheit.

Die Ergebnisse, die auf der Jahrestagung der American Association of Hematology (ASH) vorgestellt wurden, brechen nicht nur die einst "Black Box" molekularer Veränderungen auf, sondern weisen auch den Weg zu einer früheren Diagnose der Krankheit, wenn Behandlungen wirksamer sein könnten.

"Die Behandlungen für CLL und Richter-Syndrom sind sehr unterschiedlich, daher ist es wichtig, dass Ärzte in der Lage sind, so früh wie möglich festzustellen, wann CLL in die Richter-Krankheit übergegangen ist", sagt Dr. Catherine Wu, Co-Senior-Autorin der Studie, von Dana-Farber, dem Broad Institute und dem Brigham and Women's Hospital. "Die traditionelle Methode zur Diagnose des Richter-Syndroms weist eine Reihe von Mängeln auf, die dazu führen können, dass Patienten die entsprechende Behandlung verzögern. Unsere Ergebnisse in dieser Studie versprechen eine frühere, definitivere Diagnose auf der Grundlage des molekularen Aufbaus der Tumorzellen."

Eines der größten Hindernisse bei der Diagnose des Richter-Syndroms ist, dass die Patienten weder CLL noch Richter-Zellen haben, sondern eine Mischung aus beiden. Und im Gegensatz zur CLL, die anhand einer Blutprobe diagnostiziert wird, erfordert eine formale Diagnose des Richter-Syndroms eine Biopsie, bei der ein kleines Stück Gewebe entnommen und unter dem Mikroskop auf verräterische Veränderungen in der Struktur und den Markierungen der Zellen untersucht wird. Da bei einer Biopsie jedoch nur Gewebe aus einem Bereich entnommen wird, kann es sein, dass CLL-Zellen gefunden werden, aber Richter-Zellen, die direkt in der Nähe lauern, übersehen werden. In der Folge kann ein Patient klassische Symptome des Richter-Syndroms wie geschwollene Lymphknoten, Fieber, Nachtschweiß haben, aber die Biopsie – die letztlich die Diagnose stellt – zeigt eine CLL an.

Um das Richter-Syndrom auf molekularer Ebene zu verstehen und zu verfolgen, wie es sich aus CLL entwickelt, begannen die Forscher mit Gewebeproben, die über einen Zeitraum von Jahren von 52 Patienten gesammelt wurden. Proben, die bei den Patienten mit CLL entnommen wurden, wurden mit Proben gepaart, die bei der Diagnose von Richter-Syndrom entnommen wurden. Die Forscher führten dann eine vollständige Exom-Sequenzierung durch und lasen die proteinkodierenden DNA-Abschnitte in den Proben. Da die Proben wahrscheinlich eine Mischung von Zellen enthielten, verwendeten sie Berechnungsmethoden für diese Sequenzierungsdaten, um den Anteil von CLL- und Richter-Zellen in jeder einzelnen zu schätzen. Da sie die relativen Niveaus der verschiedenen Zelltypen in den Proben kannten, konnten sie die genetischen Veränderungen identifizieren, die die Evolution von CLL zu Richter-Krankheit vorantreiben.

Die Forscher entdeckten eine bunte Mischung solcher Veränderungen, darunter Mutationen in mehreren Genen, fehlende oder hinzugefügte Kopien anderer Gene, Duplikationen von Zellgenomen und "Chromothripsis", eine splitternde und willkürliche Neuzusammensetzung ganzer Chromosomen.

"Wir sehen unzählige Unterschiede zwischen CLL und Richter-Syndrom auf molekularer Ebene, mit einem viel komplexeren Genom bei Richter-Syndrom sowie zusätzlichen Treiber-Ereignissen", bemerkt der Co-Senior-Autor der Studie, Dr. Gad Getz vom Broad Institute und dem Massachusetts General Hospital. "Darüber hinaus haben wir herausgefunden, dass es das Richter-Syndrom in einer Reihe verschiedener Subtypen gibt."

Die Subtypen unterscheiden sich durch ihre molekularen Signaturen, das spezifische Muster genomischer Anomalien innerhalb ihrer Zellen. Diese Unterschiede auf DNA-Ebene deuten darauf hin, dass sich die Subtypen auf unterschiedlichen Wegen aus der CLL entwickelt haben. "Die Bildung mehrerer Subtypen kann uns Einblicke in die 'Archäologie' der Krankheit geben: Wie war die molekulare Zusammensetzung der CLL, bevor sie sich in den einen oder anderen Subtyp verwandelte?" Wu erklärt.

In der Klinik kann es hilfreich sein, verschiedene Subtypen des Richter-Syndroms identifizieren zu können: Patienten mit bestimmten Subtypen geht es in der Regel besser als Patienten mit anderen, obwohl die Aussichten zum jetzigen Zeitpunkt für alle Patienten mit Richter-Syndrom schlecht sind. Wissenschaftler hoffen, dass Fortschritte diese Aussichten verbessern können.

Plasma-Diagnostik

Nachdem die Forscher die genomischen Merkmale des Richter-Syndroms kannten, untersuchten sie, ob die Krankheit durch die Analyse von DNA im Plasma der Patienten, dem flüssigen Teil des Blutes, nachgewiesen werden kann. Sie sequenzierten die DNA in 46 Plasmaproben von 24 Patienten mit Morbus Richter. Die Proben wurden über einen Zeitraum von Jahren gesammelt, beginnend innerhalb von drei Jahren nach einer Diagnose von Richter, bis hin zur Behandlung und zum Rückfall der Krankheit. Anschließend sequenzierten die Forscher die DNA, die frei in den Proben schwebte. "Wir fanden heraus, dass genomische Merkmale des Richter-Syndroms tatsächlich im Plasma nachweisbar waren", erzählt Wu.

"Wir haben dann gefragt, ob solche Veränderungen erkannt werden können, bevor Patienten anhand einer Biopsie mit Richter-Syndrom diagnostiziert wurden", fährt sie fort. "Bei einigen Patienten konnten wir eindeutig Richter-bedingte DNA-Veränderungen im Plasma nachweisen, das ein bis zehn Monate vor der Richter-Diagnose entnommen worden war – zu einem Zeitpunkt, zu dem sie sich einer Behandlung wegen einer vermutlich aggressiven CLL unterzogen hatten." Das Ergebnis ist, dass es möglich sein könnte, das Richter-Syndrom durch einen einfachen Bluttest zu diagnostizieren, möglicherweise früher, als es bei einer Biopsie der Fall wäre, und in einem Stadium, in dem es besser behandelbar sein könnte.

"Die derzeitigen Therapien für das Richter-Syndrom sind von sehr begrenzter Wirksamkeit, aber es besteht die Hoffnung, dass Patienten von neuartigen, wirksameren Wirkstoffen profitieren könnten. Klinische Studien mit diesen Wirkstoffen und der Stammzelltransplantation können dieses Versprechen untermauern", so Wu. "Zu dem Zeitpunkt, an dem das Richter-Syndrom diagnostiziert wird, können die Patienten jedoch sehr krank sein, so dass eine Transplantation oder andere neue Therapien möglicherweise keine Option mehr sind. Es kann also einen entscheidenden Unterschied machen, es frühzeitig zu erkennen."

Das Wissen um die molekularen Kennzeichen von Richter führte die Forscher zu einer weiteren Entdeckung. Bei einem beträchtlichen Teil der Patienten teilten ihre Richter-Zellen keine genetische Vorgeschichte mit ihren CLL-Zellen, was bedeutet, dass die Richter-Zellen unabhängig voneinander entstanden, ohne Verbindung zu der früheren Erkrankung.

"Mit Blick auf zukünftige Arbeiten möchten wir noch größere Kohorten von RS-Patienten analysieren, um eine umfassende Charakterisierung der Genom- und Mikroumgebungslandschaft von RS zu erhalten. Auf diese Weise können wir neue und robuste therapeutische Ziele sowie verfeinerte molekulare Subtypen entdecken, die uns der Anwendung der Präzisionsmedizin auf diese Krankheit näher bringen", fügt Dr. Getz hinzu

"Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei vielen Patienten die genomischen Veränderungen bei der CLL, die zum Richter-Syndrom führen, auftreten, bevor die Patienten Symptome eines Lymphoms entwickeln", sagt Wu. "In der Lage zu sein, den Übergang von CLL zu Richter-Syndrom auf molekularer Ebene zu verfolgen, wirkt sich nicht nur auf unser Verständnis der Krankheit aus, sondern möglicherweise auch auf unsere Fähigkeit, sie zu behandeln und die Ergebnisse für Patienten zu verbessern."

Die Co-Senior-Autoren der Studie sind Dr. Gad Getz vom Massachusetts General Hospital und dem Broad Institute sowie Dr. Stephan Stilgenbauer von der Universität Ulm in Ulm.
Gruß Alan

[Alan]

An alle !
Glofitamab ist ein bispezifischer Antikörper. Richter – Transformation RT und Richter – Syndrom RS sind für viele austauschbare Begriffe, die Definition sagt was anderes.
Bei RT ca 80 % gibt es eine klonale Beziehung der CLL zum diffusen großzelligen B- Zell- Lymphom ( DLBCL ) bei schlechter Prognose.
Bei RS ca 20 % bei denen das DLBCL nicht klonal mit der CLL in Zusammenhang steht , was durch vergleichen der Mutationsanalysen definitiv erkannt wird, dabei ist die Prognose gut.
DLBCL wurde in der Vergangenheit genau so therapiert wie RT oder RS überwiegend mit R- CHOP -Therapie . RT unterscheidet sich jedoch von DLBCL und ist nicht das gleiche, dies wurde von Laborwissenschaftler nachgewiesen. Was in der Literatur zutrifft und was Hypothesen sind, stellt sich oft später heraus und muss dann wie auch in den Leitlinien überarbeitet werden.
RT ist viel schwerer zu diagnostizieren nach gezielten Therapien ( Ibrutinib ) als nach Chemo – Immuntherapien. Ein frühes Absetzen bei Ibrutinib ( Entzugssyndrom ) zeigte oft fälschlicherweise eine Pseudo – RT.

Gruß Alan

[Alan]

Zur Info !

Die Verabreichung von Glofitamab (Columvi) nach einer Vorbehandlung mit Obinutuzumab (Gazyva) führte bei stark vorbehandelten Patienten mit Richter-Syndrom (RS) zu einer ermutigenden Antitumoraktivität mit hohen und dauerhaften Raten des vollständigen Ansprechens (CR) und einem überschaubaren Sicherheitsprofil, so die aktualisierten Daten aus dem Dosiseskalationsteil einer Phase-1-Studie (NCT03075696), die auf der 17. Internationalen Jahreskonferenz für malignes Lymphom (ICML) vorgestellt wurden.1

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 40,8 Monaten (Spanne 0-54) führte die Glofitamab-Monotherapie zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 63,6 % in der Gesamtbevölkerung (n = 11), die sich aus einer Rate von 45,5 % des vollständigen Ansprechens (CR) und einer partiellen Ansprechrate (PR) von 18,2 % zusammensetzte. der Prozentsatz der Patienten mit stabiler Erkrankung (SD) bzw. progredienter Erkrankung (PD) lag bei 18,2 %. Die mediane Zeit bis zur CR betrug 2,5 Monate (95%-KI, 1,4-nicht auswertbar [NE]).

Darüber hinaus waren die hohen CR-Raten, die mit diesem Regime bei hochrefraktären Patienten beobachtet wurden, klinisch bedeutsam und hielten nach Abschluss der Behandlung weitgehend an. Zum Stichtag 16. Januar 2023 waren 80 % der CRs (n = 5) länger als 33 Monate im Gange. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich 0,5-7,6).

Die meisten Patienten, die Glofitamab erhielten, erreichten eine Verringerung der Tumorgröße um 50 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert. Bei den Stufendosen von 0,6 mg und 2,5/10/16 mg trat keine metabolische Reaktion auf. In der ersten Gruppe wurde eine Verringerung der Tumorgröße um etwa 25 % beobachtet, während bei der zweiten Dosis eine Verringerung um etwa 60 % beobachtet wurde. Partielle metabolische Reaktionen wurden bei der intravenösen Dosis von 25 mg und der Step-up-Dosis von 2,5/10/16 mg beobachtet, mit einer Tumorreduktion von etwa 40 % bzw. 90 %. Die verbleibenden intravenösen Dosen von 1,8 mg, 10 mg, 1 mg sowie die Step-up-Dosen von 2,5/10/30 mg führten zu vollständigen metabolischen Reaktionen. Die Tumorreduktionen lagen in diesen Gruppen zwischen 90 % und 100 %.

"Die Intensivdosierung von Glofitamab stellt eine potenzielle Therapie für Patient
en mit RS dar, die nach wie vor eine Bevölkerungsgruppe mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf sind"
Auf der ASCO-Jahrestagung 2023 berichteten die Forscher über die Aktivität und Sicherheit der Glofitamab-Monotherapie nach Einzeldosis-Obinutuzumab-Vorbehandlung in einer Untergruppe von Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL), die RS entwickelten.1

"Die Prognose dieser Patienten ist sehr schlecht und sie haben eine geschätzte mediane Überlebenszeit von 8 bis 12 Monaten. Dies gilt insbesondere für die 80% der Patienten mit RS, die eine klonale Beziehung zwischen diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom
und CLL aufweisen." betonte Carlo-Stella. "Für diese Patienten gibt es keinen Behandlungsstandard..."

Gruß Alan