BCL2 - Protein wo wir waren , wohin wir gehen

[Joanna]

Hallo Alan,

Das ist ja sehr hübsch mit "Venedig" und "Venetoclax", man merkt bei diesen Wissenschaftlern, wieviel Herzblut in der Forschung steckt (ich habe ein bisschen die Namen gegoogelt, die du genannt hast) und dazu passt es, einfach mal den Lieblingsort als Inspiration zu nehmen.

Interessant auch der geschichtliche Hintergrund - von der Goldmine zum medizinischen Institut - durchaus naheliegend. Wenn sie mal wirklich das Heilmittel finden, könnte sich der Kreis schließen.

Danke Alan für die Ausflüge nach Australien und Texas, alles Gute und liebe Grüße
von Joanna

[Alan]

Hallo Joanna,

Ursprung von Venetoclax in Kurzform :
Eliza Hall , eine Dame aus Melbourne , Australien, heiratete 1874 den Engländer Walter Hall, der mit seinen Brüdern aus England kam und in Australien erfolgreich nach Gold suchte. Walter gründete ein Bergbauunternehmen und nach seinem Tod im Jahr 1911gründete seine Witwe Eliza mit dem Geld aus ihrem Erbe , dass Walter und Eliza Hall Institut für med. Forschung.

Der Wissenschaftler dieses Instituts , Prof. David Vaux, entdeckte das Protein BCL – 2 , 1984 und seine Aufgabe war es heraus zu finden dessen Funktion , seine Arbeit war ein Meilenstein in der Erforschung und diese wurde mit dem Viktoria Preis 2003 ausgezeichnet.
1995 arbeitete der Wissenschaftler Korsmeyer vom Dana Faber Inst. Boston ebenfalls an der Bedeutung von BCL – 2 und dessen Anti- Apoptose Funktion .
Im Jahr 2009 schlossen Wissenschaftler sich zusammen mit Abbvie , um Venetoclax weiter zu entwickeln. Die Nadel zu bewegen für Venetoclax geht auf David Vaux und Mitarbeitern und Mitarbeiterinnen des Walter und Eliza Hall Instituts in Melbourne zurück, der Geburtsort von Venetoclax.
Prof. Dr. M. Keating vom MD Anderson Inst. Houston ( Texas ) wohl der bekannteste CLL – Experte seiner Zeit ist Australier und er liebte Venedig, daher der Name Venetoclax.
Gruß Alan

[Joanna]

Hallo Alan,
vielen herzlichen Dank für deine Rückmeldung, das klingt beruhigend.
Wenn ich deine Geschichte lese, dann fällt mir wieder auf, wie knapp das manchmal ist und Glück ist auch dabei, ob man z.B. gerade in der richtigen Studie zum richtigen Zeitpunkt landet.
Ich wünsche dir weiterhin eine langandauernde Wirksamkeit vom Venetoclax und dass danach rechtzeitig neue Medikamente verfügbar sind.

Und alles Gute für die anderen Betroffenen hier im Forum.

Liebe Grüße von Joanna

[Alan]

Hallo Joanna,
Zuerst BTKi , da gibt es deutlich mehr Erfahrung als zuerst BCL – 2 , weil Ibrutinib Jahre früher die Zulassung erhalten hat, in der EU Ende Oktober 2014. Ich habe die Therapie mit Ibrutinib mono begonnen am 15.09.2014 außerhalb einer Studie als Hochrisiko Pat. und als Härtefall zunächst für die KK kostenlos. Die Studie Venetoclax war im August 2014 unterbrochen weil 3 CLL Pat. durch ein TLS, verursacht durch Venetoclax , in der Studie verstorben sind.

Venetoclax stand zu dieser Zeit auf der Kippe, erst als klar war , dass Venetoclax über einen Zeitraum von 5 Wochen langsam hochgefahren werden sollte, wurde die Studie fortgesetzt. Ich kenne deine Genetik , vor allem Tp53 und Notch 1 , aber es wird nach V + R eine Therapie freie Zeit geben . Man weiß, dass der BTKi nach einem Rückfall bei R + V nicht zu verwechseln mit einer Resistenz , aber auch bei Resistenz gegenüber Venetoclax eine hohe Ansprechrate hat.
Du kannst meiner Meinung nach noch gut schlafen , anderen geht es da weniger gut.

Gruß Alan

[Joanna]

Hallo Alan,
ganz herzlichen Dank für diese umfassenden Informationen. Man bekommt ja einen Blick auf all die Menschen, die hinter den kleinen Tabletten stehen, die wir schlucken.
Im Moment bin ich so begeistert von Venetoclax, welches mir ein nahezu normales Leben ermöglicht, dass ich die Zeit danach meist verdränge. Es lässt sich ja möglicherweise noch einmal wiederholen. Meine Hämatologin meinte optimistisch, bis dahin seien auch wieder neue Medikamente auf dem Markt, Davon war ja in deinem Text ausführlich die Rede, aber eben auch von den Problemen, die sich stellen.
Ich frage mich die ganze Zeit, ob mir denn auch noch ein BTK-Inhibitor offenstünde, oder ob das nach einem BCL-Hemmer keinen Sinn mehr macht. Bei den meisten Patienten ist es wohl umgekehrt, erst BTK, dann BCL, so wie es auch bei dir war.
Dass du hier Informationen postest ist hoffentlich ein gutes Zeichen für deine Verfassung. Vielen Dank noch einmal,
Joanna

[Alan]

An alle !

Wenn Mary Ann Anderson, MBBS, PhD, FRACP, FRCPA, die Geschichte von Venetoclax erklärt, dem revolutionären BCL-2-Inhibitor, der die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und anderer hämatologischer bösartiger Tumoren verändert hat, klingt ihre Erklärung eher wie eine epische Geschichte als wie eine wissenschaftliche Präsentation. "Die Geschichte von Venetoclax und BCL-2 als Zielmolekül zu teilen, ist ein wunderbares Beispiel für translationale Medizin und dafür, wie die Wissenschaft das Leben von Patienten auf sehr greifbare Weise verändern kann", sagte Anderson, ein klinischer Wissenschaftler am Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research in Melbourne, Australien, der Ort, an dem Wissenschaftler das Protein BCL2 1984 entdeckt haben was zu Studien mit Venetoclax geführt hat.

Doch obwohl die Geschichte, die sie erzählt, viele Wendungen hat, fehlt ihr doch eines: ein Ende. Seit der Erstzulassung für CLL im Jahr 2016 ist Venetoclax (Venclexta®; Genentech, AbbVie) hat einer notorisch schwer zu behandelnden Patientengruppe neue Hoffnung und bessere Optionen gegeben. Aber seine Auswirkungen sind nur vorübergehend; Die Patienten werden schließlich einen Rückfall erleiden, und an diesem Punkt wird die Frage der Behandlung schwieriger.

Anderson wird am Freitag, den 2. September 8, auf der dritten Plenarsitzung der elften Jahrestagung 2023 der Society of Hematologic Oncology (SOHO) in Houston, Texas, die neuesten Forschungsergebnisse zur BCL-2023-Hemmung und ihre Auswirkungen auf die Behandlung der CLL erörtern. Ihr Vortrag trägt den Titel "Emerging BCL-2 Inhibitors".

Die Entstehungsgeschichte von Venetoclax
Obwohl sich Andersons Arbeit als treibende Kraft hinter der neuen Ära der CLL-Therapie herausgestellt hat, räumt sie schnell ein, dass die Geschichte von BCL-2 und seiner Rolle bei der CLL lange vor ihre Zeit im Laborkittel zurückreicht. BCL-2 wurde erstmals 1984 von Wissenschaftlern entdeckt, die follikuläre Lymphome untersuchten. In den nächsten 2 Jahrzehnten konnten Wissenschaftler an Andersons Institut, die mit anderen Wissenschaftlern auf der ganzen Welt zusammenarbeiteten, mehr über BCL-2 erfahren. Sie fanden heraus, dass es nicht nur dazu beiträgt, Zellen am Leben zu erhalten, sondern auch die Krebsentstehung und -beständigkeit fördert. "Wenn Krebsarten BCL-2 überexprimieren, ist die Wahrscheinlichkeit, dass sie sterben, geringer, wenn sie einer Chemotherapie ausgesetzt sind", erklärte sie.

Dieser Befund war von entscheidender Bedeutung, da bis zu diesem Zeitpunkt die Chemotherapie die Standardtherapie bei hämatologischen bösartigen Tumoren war, obwohl die Patientenpopulation tendenziell älter und oft gebrechlich war. Die neuen Erkenntnisse halfen zu erklären, warum einige Patienten unempfindlich auf die Therapie reagierten.

Anderson, ein CLL-Spezialist, sagte, CLL stehe im Mittelpunkt der BCL-2-Forschung, weil die Krebsart auf das Vorhandensein von BCL-2 angewiesen sei, um Krebszellen im Blut und Knochenmark am Leben zu erhalten. "Das deutet sofort darauf hin, dass, wenn man einen Weg findet, BCL-2 auszuschalten, man diesen Zellen den wichtigsten Überlebensfaktor nimmt", sagte sie.

Herauszufinden, wie das geht, erwies sich jedoch als leichter gesagt als getan. Anderson sagte, dass die erste Welle sogenannter BCL-2-Inhibitoren nicht wie angekündigt wirkte, weil sie nicht selektiv oder empfindlich genug waren. "Sie waren nicht das einzig Wahre", sagte sie.

Der erste echte BCL-2-Inhibitor sei Navitoclax. Es führte zu einer bescheidenen Aktivität bei Patienten mit CLL, aber nicht in dem Niveau, das sich die Forscher erhofft hatten. Es stellte sich heraus, dass Navitoclax zwar in der Lage war, BCL-2 zu hemmen, aber auch einen Cousin von BCL-2, BCL-XL, hemmte. Letzteres ist laut Anderson für das Überleben der Blutplättchen unerlässlich. "Navitoclax schaltete BCL-2 aus und tötete Krebszellen ab, aber es schaltete auch BCL-XL aus und tötete Blutplättchen ab", sagte sie. "Wir konnten die Dosis von Navitoclax also nie auf ein gutes therapeutisches Niveau erhöhen, weil es die Blutplättchen abtötete und die Patienten blutungsgefährdet wären."

Anderson und ihre Kollegen machten sich daher auf den Weg, einen besseren BCL-2-Inhibitor zu entwickeln, der selektiver auf BCL-2 abzielt, ohne die unerwünschten Auswirkungen von BCL-XL. Was sie schließlich entwickelten, war ABT-199, heute besser bekannt als Venetoclax. Das Medikament, das erstmals 2011 in die klinische Erprobung ging, wurde entwickelt, um BCL-2, aber nicht BCL-XL anzugreifen.

Die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-1-Studie (NCT01328626) wurden 2016 veröffentlicht.1 Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Venetoclax eine hohe Ansprechrate aufwies, selbst bei schwer zu behandelnden Patienten.

"Die Ergebnisse der klinischen Phase-1-Studie ergaben, dass die Gesamtansprechrate bei 80 % lag", sagte Anderson. "Und das war eine Gruppe von Patienten, die zu dieser Zeit als Priorität galten, weil wir keine andere Standardbehandlung hatten, die mediane Anzahl der vorherigen Therapielinien 4 betrug, sie eine voluminöse Krankheit hatten und sie eine ungünstige Genetik hatten."1

Die Therapie erwies sich als besonders wirksam bei Patienten mit 17p-Deletion, weshalb die FDA zunächst für Patienten mit CLL- und 17p-Deletion zugelassen wurde.2 Weitere Zulassungen folgten schnell. Venetoclax wird heute bei einer Vielzahl von Krebsarten eingesetzt, darunter akute monozytäre Leukämie, AML und andere hämatologische bösartige Tumore. "Es wurde schnell von den Leuten angenommen, die einen Großteil der CLL als neues Paradigma für [das Management] von CLL verwalten", sagte sie.

Zwei Jahre später wurden die Argumente für Venetoclax jedoch noch stärker. Die Ergebnisse der MURANO-Studie (NCT02005471) zeigten, dass Venetoclax plus Rituximab (Rituxan®; Genentech, Biogen) führte bei Patienten mit CLL im Vergleich zu Bendamustin (Treanda) plus Rituximab zu einem signifikant besseren progressionsfreien Überleben (PFS).3 Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Venetoclax plus Rituximab in einer Patientenpopulation mit rezidivierender oder refraktärer CLL zu einem 2-Jahres-progressionsfreien Überleben von 84,9 % führte, verglichen mit nur 36,3 % in der Gruppe mit Bendamustin plus Rituximab (HR für Progression oder Tod: 0,17; 95 %-KI: 0,11-0,25; P<.001).

Die Grenzen von Venetoclax finden
Doch die Geschichte war noch nicht zu Ende. Wie so oft in der Wissenschaft, so Anderson, wurde den Wissenschaftlern klar, dass es noch viel zu tun gab, je mehr sie über Venetoclax und seine Wirkung auf CLL erfuhren. Die anfängliche Euphorie über die neue Behandlungsoption wich schließlich der Erkenntnis ihrer Grenzen. "Es war eine unglaublich aufregende Zeit", sagte sie. "Aber über einen Zeitraum von einigen Jahren stellten wir fest, dass wir niemanden mit Venetoclax heilen konnten."

Insbesondere im rezidivierten oder refraktären Setting, sagte sie, werden selbst Patienten mit tiefem Ansprechen auf die Therapie irgendwann einen Rückfall erleiden. Sie können auf eine erneute Behandlung ansprechen, aber mit der Zeit entwickelt sich eine Resistenz. "Das hat dazu geführt, dass eine Reihe von Unternehmen bestrebt ist, bessere BCL-2-Inhibitoren oder zumindest neuere BCL-2-Inhibitoren zu entwickeln", sagte sie.

Nächste Generation von BCL-2-Inhibitoren
In ihrer Plenarsitzung wird Anderson einige der jüngsten Bemühungen zur Entwicklung neuer Arten von BCL-2-Inhibitoren erörtern. Diese Bemühungen hätten eine Reihe von Formen angenommen, sagte sie. Einige Therapien sind darauf ausgelegt, Venetoclax zu verbessern, während andere speziell darauf zugeschnitten sind, bekannte Resistenzmechanismen gegen Venetoclax zu umgehen.

Ein Teil des Problems, so Anderson, besteht darin, dass es keinen einzigen Widerstandsmechanismus gibt, den es zu bekämpfen gilt. Bei einigen Patienten mutiert BCL-2 selbst, um nicht der Hemmung zu erliegen. "Aber innerhalb desselben Individuums können wir auch eine Hochregulierung anderer BCL-2-Familienmitglieder feststellen", sagte sie. "Obwohl man also BCL-2 ausschaltet, verleihen seine Cousins – BCL-XL, MCL-2 usw. – Resistenz in der Zelle."

Das Umfeld von CLL trägt wahrscheinlich ebenfalls zu dem Problem bei. "Der Raum, in dem sich CLL im menschlichen Körper befindet – die Lymphknoten und das Knochenmark – bietet den Zellen eine zusätzliche Schutzschicht vor dem Zelltod", sagte Anderson.

Angesichts des breiten Spektrums an Resistenzmechanismen ist es laut Anderson unwahrscheinlich, dass ein einzelner BCL-2-Inhibitor alle möglichen Resistenzen lösen kann. Sie sagte jedoch, es bestehe die Hoffnung, den Behandlungsstandard zu verbessern und neue Wege zu finden, um den Einsatz von Venetoclax zu optimieren.

Zu den Therapien, die sich derzeit in der klinischen Erprobung befinden, gehört BeiGene-11417. Im Rahmen einer klinischen Studie (NCT04277637) werden derzeit Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL oder kleiner lymphatischer Leukämie für die Teilnahme an einer Phase-2-Studie rekrutiert.4 Die zentrale Frage dieser Studie, so Anderson, sei, ob Patienten, die zuvor mit Venetoclax behandelt wurden, gut auf BCL-2-Hemmer der neueren Generation ansprechen können.

Andere Studien untersuchen die erneute Behandlung mit Venetoclax, um zu sehen, ob sie bei denselben Patienten mehrmals ein Ansprechen hervorrufen kann. Ein im vergangenen Jahr veröffentlichter Forschungsbrief ergab eine Gesamtansprechrate von fast 80 % für Venetoclax bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL, die sich zuvor einer venetoclax-basierten Behandlung unterzogen hatten.5 Obwohl die Ergebnisse dieser Studie die Sicherheit der Venetoclax-Nachbehandlung unterstützten und die Studie als die größte Fallserie ihrer Art angesehen wurde, umfasste sie nur 46 Patienten. Die Autoren sagten, dass die hohe Ansprechrate der Studie trotz ihrer Einschränkungen darauf hindeutet, dass die erneute Behandlung von Venetoclax im Mittelpunkt zusätzlicher Forschung stehen sollte. Anderson sagte, es werde wahrscheinlich Jahre dauern, bis klar sei, ob neue BCL-2-Hemmer oder eine Venetoclax-Nachbehandlung die bessere Option sein werden.

Zu den weiteren untersuchten BCL-2-Inhibitoren gehören AZD4320. Wie Navitoclax hemmt AZD4320 sowohl BCL-2 als auch BCL-XL. Im Gegensatz zu Navitoclax wurde die neuere Therapie entwickelt, um das Risiko einer Thrombozytopenie zu minimieren.6

LP-108 ist ein BCL-2-Inhibitor, von dem die Forscher sagen, dass er in In-vitro-Tests genauso wirksam oder vielleicht sogar stärker als Venetoclax zu sein scheint.7 Es ist derzeit Gegenstand laufender Forschung an anderen Arten von hämatologischen bösartigen Tumoren.

Phase-1-Daten, die im vergangenen Jahr über den BCL-2-Inhibitor BGB-11417 vorgelegt wurden, zeigten, dass er gut verträglich ist, wenn er zusammen mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTK) bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL eingesetzt wird.8 Die ersten Daten deuten darauf hin, dass die Kombination bei den Patienten zu signifikant positivem Ansprechen führte. In ähnlicher Weise veröffentlichten die Forscher im Juli Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von Lisaftoclax (APG-2575), die darauf hindeuten, dass die Therapie gut verträglich war und ein klinisches Ansprechen erzielte, das weitere Studien wert ist.9

Ratschläge für Onkologen in der Gemeinde
Da die Forschung an neueren BCL-2-Therapien und -Ansätzen weitergeht, haben Kliniker, die nach dem neuen Paradigma arbeiten, eine Reihe von Optionen in Betracht zu ziehen. In ihrer Klinik, so Anderson, werden Patienten mit CLL routinemäßig auf BCL2-Mutationen getestet, um die Versorgung zu steuern. "Wenn ein Patient BCL2-Mutationen erkannt hat, kann dies die Entscheidung beeinflussen, sich mit Venetoclax zurückzuziehen, einen anderen BCL-2-Inhibitor in Betracht zu ziehen oder sogar die Medikamentenklasse zu wechseln", sagte sie.

Anderson sagte, sie praktiziere in einem Krebszentrum mit einem Molekularlabor, das solche Tests durchführen wolle. Sie räumte jedoch ein, dass nicht alle Kliniken BCL2-Mutationstests durchführen können, aber sie hofft, dass sie in den nächsten zehn Jahren zugänglicher und verbreiteter werden.

Kliniker können auch Strategien entwickeln, indem sie sich mit anderen Kollegen vergleichen. Anderson sagte, sie freue sich über die Möglichkeit, persönlich mit ihren Kollegen bei SOHO zu sprechen, was ihr auf dem Höhepunkt der COVID-19-Pandemie nicht möglich war. "Es gibt das Who-is-Who der Hämatologie, das zu dieser Konferenz kommt", sagte sie. "Und mich mit ihnen über Kooperationen usw. unterhalten zu können, ist etwas, worauf ich mich enorm freue."

Die Geschichte geht weiter
Inzwischen geht die lange Geschichte der BCL-2-Forschung in ihr fünftes Jahrzehnt. In Anbetracht dieser frühen Schritte, ihrer Forschung zu Venetoclax und der möglichen nächsten Schritte in der CLL-Therapie sagte Anderson, sie sei erstaunt gewesen, wie viel sich in den letzten 7 Jahren verändert habe.

"Als ich meine Karriere begann, hatten wir FCR [Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab], wir hatten Campath® [Alemtuzumab; Genzyme], wir hatten eine Transplantation, wir hatten Palliation, und das war alles, was wir für CLL hatten", sagte sie. "Und all diese Behandlungen sind enorm giftig. Sie beeinträchtigen die Lebensqualität und verschaffen den Patienten oft nicht viel Zeit."

In etwa einem Jahrzehnt hat sich das Paradigma jedoch so weit verschoben, dass sie "nicht im Traum daran denken würde, einem Patienten mit CLL eine Chemotherapie zu geben. Das ist unglaublich inspirierend, denn meine Auszubildenden werden bei dieser Indikation vielleicht nie eine Chemotherapie geben. Und das ist bemerkenswert."

Stattdessen, so Anderson, können ihre Auszubildenden erwarten, dass sie bei ihren Patienten eine gute Krankheitskontrolle erreichen, ohne die Toxizität einer Chemoimmuntherapie. Während sie dies tun, werden sie und ihr Team versuchen, das nächste Kapitel der CLL-Therapie zu schreiben, eines, das auf dem aktuellen Wissen aufbaut, aber hoffentlich zu einem neuen Paradigma führt. "Es muss wirklich multidisziplinär und kollaborativ sein", sagte sie. "Es braucht viele hundert Menschen, um eine Erfolgsgeschichte wie diese zu schreiben, aber es lohnt sich."