Neue Therapien und Combi bei CLL die gegenüber BTK - Inhibitoren und Venetoclax refraktär sind

[Alan]

Die diesjährige Jahreskonferenz der American Society of Hematology (ASH) ist jetzt im Gange und die Broschüre ASH Education Program, Volume 2022
Es enthält drei Übersichtsartikel aus Sitzungen über CLL. In diesem Beitrag geht es um einen dieser drei Artikel: "Novel therapies and combination in CLL refractory to BTK inhibitors and venetoclax", der von Lydia Scarfo, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano, Italien und IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano, Italien vorgestellt wurde.
"Patienten, die nach kovalenten BTK-Inhibitoren und Venetoclax einen Rückfall erleiden, sind ein neuer ungedeckter klinischer Bedarf mit einem düsteren Ergebnis und einem reduzierten Gesamtüberleben.

Derzeit liegen robustere Daten für die nicht-kovalente BTK-Inhibitor- und Anti-CD19-chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie vor; Neue vielversprechende Ziele zeichnen sich ab"

"Günstige Ergebnisse wurden mit der Verwendung von nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren (etwa 70% Gesamtansprechrate unabhängig von der tatsächlichen Resistenz oder Intoleranz gegenüber früheren kovalenten BTK-Inhibitoren) und Anti-CD19-chimären Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapie (mit vollständigem Ansprechen in bis zu 45% der Fälle und einer nicht nachweisbaren messbaren Resterkrankungsrate von 65% im Knochenmark) erzielt. Diese 2 Ansätze sollten in dieser Umgebung als gültige Optionen betrachtet werden, obwohl sie noch nicht genehmigt wurden. Für junge fitte Patienten, die Remissionen mit Salvage-Behandlungen erreichen, sollte die Option einer allogenen Stammzelltransplantation diskutiert werden, da das Ergebnis anscheinend nicht von Anzahl und Art früherer Zielwirkstoffe beeinflusst wird. Neuartige Behandlungsstrategien, die in verschiedene Mechanismen des Überlebens und der Proliferation von CLL-Zellen eingreifen, sind gerechtfertigt, einschließlich kleiner Moleküle mit neuen Zielen (z. B. CDK9, MCL1, ERK-Inhibitoren), CAR-T-Zellen, die auf verschiedene Antigene abzielen, CAR-Killerzellen oder bispezifische Antikörper. "
Gruß Alan

Tabelle 1 listetNICHTKOVALENTES BTKiauf, das sich derzeit in klinischen Studien befindet:

Pirtobrutinib

Nemtabrutinib und



Die Präsentation diskutiertANDERE NEUARTIGE BEHANDLUNGEN, einschließlich:

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie und

Allogene Stammzelltransplantation sowie:

NEUARTIGE THERAPIEN UND KOMBINATIONEN AM HORIZONT:

Roman BCL2i (Lisaftoclax, BGB-11417, LOXO-338)

"Bispezifische Antikörper, die Anti-CD3 und Anti-CD20 kombinieren (Mosunetuzumab, Epcorizumab), induzieren eine starke Aktivierung und zytotoxische Aktivität von CD4+- und CD8+ T-Zellen, um CD20-exprimierende Zellen selektiv zu eliminieren37

Bekämpfung des BTK-Abbaus durch chimäre Abbauaktivierungsverbindung, die sowohl gegen Wildtyp- als auch gegen mutiertes BTK aktiv ist

CAR-T-Zellen und bispezifische Antikörper gegen neuartige Ziele (z. B. ROR1, ein Transmembranprotein in der Rezeptor-Tyrosinkinase-ähnlichen Orphan-Rezeptor-ROR-Familie, die auf den meisten CLL-Zellen in hohen Konzentrationen exprimiert wird und in den meisten normalen B-Zellen fehlt)

Humane Leukozyten-Antigen-nicht übereinstimmende Anti-CD19-CAR-Killerzellen, von denen berichtet wurde, dass sie bei 4 von 5 Patienten mit CLL (1 mit gleichzeitiger Richtertransformation) mit 3 CR ein Ansprechen induzieren; Alle ansprechenden Patienten blieben bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,8 Monaten am Leben.

Kleine Moleküle, die auf neue Schlüsselmechanismen abzielen (z. B. CDK9, MCL1, ERK)"

EXPERIMENTELLE WIRKSTOFFE IN DER ENTWICKLUNG FÜR PATIENTEN MIT REZIDIVIERENDER/REFRAKTÄRER CLL (JEWEILS MIT DER clinicaltrials.gov Referenz #)

LISAFTOCLAX, BCL2-Hemmer, NCT05147467

BGB-11417, BCL2-Inhibitor (Monotherapie) (in Kombination mit Zanubrutinib) NCT04277637

LOXO-338, BCL2-Inhibitor, NCT05024045

EPCORITAMAB, CD20 × CD3 bispezifischer monoklonaler Antikörper, NCT04623541

MOSUNETUZUMAB, CD20 × CD3 bispezifischer monoklonaler Antikörper, NCT05091424

BGB-16673, BTK degrader, NCT05006716

NX-2127, BTK-Degrader und IMiD, NCT04830137

NX-5948, BTK-Degrader, NCT05131022

ZILOVERTAMAB ( ehemals Cirmtuzumab ), monoklonaler Anti-ROR1-Antikörper (einschließlich 12 TN- und 22 R/R-Patienten), NCT03088878

VIP152, CDK9, NCT04978779

Lydia Scarfo diskutiert auch die Verwendung von Ibrutinib plus Venetoclax, insbesondere als Brücke zur Zelltherapie oder zu neuartigen klinischen Studien.

Schlussfolgerung: "Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Salvage-Therapie nach dem Versagen kovalenter BTKi und BCL2i suboptimal bleibt.

Nichtkovalente BTKi- und Zelltherapien scheinen der effektivste Schritt nach vorne zu sein, aber sie sind derzeit nur durch klinische Studien verfügbar. Weitere Studien müssen durchgeführt werden, um neue potenzielle Ziele (z. B. ROR1) und neue Wirkmechanismen (z. B. bispezifische Antikörper) zu identifizieren, die die langfristige Krankheitskontrolle in dieser Patientengruppe wiedererlangen können. Obwohl unser derzeitiges Wissen hauptsächlich von Patienten stammt, die zuvor CIT ausgesetzt waren und zielgerichtete Wirkstoffe als kontinuierliche Behandlungen erhielten, können wir uns in Zukunft vorstellen, dass Kombinationsstrategien von zielgerichteten Wirkstoffen einen sicheren Behandlungsurlaub und eine erneute Behandlung mit den gleichen Wirkstoffen bei Krankheitsrückfall ermöglichen und somit das Auftreten resistenter Erkrankungen aufgrund eines kontinuierlichen klonalen Drucks verhindern. Dieses Szenario wurde bisher nur bei Patienten getestet, die nach Erstlinienbehandlung mit Ibrutinib und Venetoclax (CAPTIVATE-Studie) oder Venetoclax + Obinutuzumab einen Rückfall erlitten hatten, und im rezidivierenden/refraktären Setting, nachdem in der MURANO-Studie ein 24-monatiges Regime mit Venetoclax und Rituximab fehlgeschlagen war.

Während viel Arbeit getan werden muss, sind neue Wirkstoffe für diese derzeit schwer zu behandelnde Patientengruppe vielversprechend.