Behandlung von Intoleranz und Resistenz gegen BTK

[Alan]

Hallo Raja,
Acalabrutinib tötet CLL – Zellen nicht aktiv ab, es schaltet nur das fehlgeschaltete B – Zell- Rezeptor - Signal, dass die CLL – Zellen am leben hält, ab.
Die CLL – Zellen in den Nischen des Knochenmarks, in den Knoten und Milz bekommen kein Signal mehr um am Leben zu bleiben. Wenn Lymphknoten schrumpfen steigt die Anzahl der CL- Zellen im Blut an.

Das Sterben der CLL- Zellen im Blut kann Monate andauern. CLL – Zellen werden dann von der Leber recycelt , ein größerer Teil gelangt über die Nieren und Blase .
Die Abbauprodukte von Acalabrutinib landen im Stuhl und Urin. Eine Flüssigkeitszufuhr von 2 Liter natürlichem Mineralwasser ist gerade in den ersten Monaten der Therapie wichtig.
Normale B- Zellen sterben in wenigen Wochen durch einen natürlichen Prozess ab.
Wenn ein Krankheitserreger an den B – Zellen – Rezeptor bindet, wird die normale B- Zelle zu einer Gedächtnis – B – Zelle und kann Jahrzehnte lang überleben. CLL – Zellen verhalten sich als ob sie ein Krankheitserreger gebundenen BCR hätten un d durchlaufen keiner natürlichen Apoptose und überleben weiter .
Der CLL – Überlebensweg spiegelt eine B- Zelle mit langem Gedächtnis wieder.
Dieser Beitrag ist von CLL – Pat. die Experten sind

Gruß Alan

[Alan]

Hallo Raja,
es gibt zwei Arten von BTK-Inhibitoren, die durch die Art und Weise definiert werden, wie sie an das btk-Protein binden. Diese Bindung blockiert die Proliferation von CLL-Zellen.

Traditionelle BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib und Acalabrutinib binden kovalent an das btk-Protein. Es ist überall in meinem Kopf, aber ich verstehe, dass kovalente Bindung bedeutet, dass Acalabrutinib und das btk-Protein ein Elektron teilen.

Die anderen, neueren BTK-Inhibitoren, die hauptsächlich in klinischen Studien gefunden werden, binden nicht-kovalent. Pitrobrutinib ist ein Beispiel für eine nicht-kovalente Bindung btk

Nach meinem Verständnis, wenn Sie resistent gegen ein kovalent bindendes btk-Inhibitor-Medikament wie Acalabrutinib sind, dann sind Sie resistent gegen alle btk-Medikamente, die kovalent binden. Sie könnten jedoch gut mit einem nicht-kovalenten bindenden btk-Medikament zurechtkommen. Wie stehen die Chancen und für wie lange? Ich glaube nicht, dass sie es wissen.

Venetoclax ist das Medikament der Wahl für diejenigen, die gegen BTK-Medikamente resistent sind. Ihre Chancen, mit Venetoclax gut abzuschneiden, sind gut. Wie lange noch? Noch einmal, ich glaube nicht, dass es genug Daten gibt, um zu wissen

Mit Venetoclax und einem nicht kovalenten bindenden BTK-Medikament haben Sie zwei gute Möglichkeiten, wenn Sie gegen Acalabrutinib resistent werden.

Es wird schwieriger für diejenigen von uns, die sowohl Typ btk Medikamente als auch Venetoclax versagen. Cat T, Car nk und eine Transplantation sind alles Optionen, nur anspruchsvollere Optionen Und die ganze Zeit haben wir neue Medikamente in der Pipeline, die helfen können.

Ich stresse mich, wenn meine Gedanken zu weit nach vorne wandern, was als nächstes mit meinem Cll passieren wird. Sie haben jetzt Optionen und ein paar gute. Wenn diese Optionen scheitern, würde uns die Geschichte sagen, dass es im Laufe der Zeit mehr Optionen gibt.
Gruß Alan

[Raja20]

Hallo Alan
Dieser Beitrag macht mich nachdenklich.
Ich nehme seit kurzer Zeit Acalabrutinib in Erstlinie.
Natürlich habe ich mich auch schon gefragt, was danach kommen würde. Ich habe die Mutation TP53 und muss ja früher oder später mit einem Rückfall rechnen. Ich hoffe natürlich, dass es bis dahin lange dauern wird und bis dann wieder ein neues wirkungsvolles Medikament zugelassen wird.

[Alan]

Zur Info !!
Die Entwicklung von Wirkstoffen zur Behandlung von Intoleranz und erworbener Resistenz gegen Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Hemmer adressiert 2 der wichtigsten ungedeckten Bedürfnisse für Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), so Anthony Mato, MD, MSCE.

"Warum über BTK als relevantes Ziel in 2022/2023 sprechen? Dies gibt uns die Möglichkeit, zu versuchen, zu verstehen, was die unerfüllten Bedürfnisse für [Patienten mit] CLL in der rezidivierenden oder refraktären Umgebung sind, festzustellen, ob es Einschränkungen für die [zugelassenen] kovalenten BTK-Inhibitoren gibt, und festzustellen, ob eines der [zugelassenen und geprüften] Medikamente diese Einschränkungen anspricht ", sagte Mato in einer Präsentation während der40.Jahrestagung Cfs. Mato, der Direktor des CLL-Programms am Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, New York, stellte fest, dass, obwohl der irreversible BTK-Inhibitor Ibrutinib (Imbruvica) der ersten Generation die meisten Langzeitdaten hat, andere kovalente und nichtkovalente Wirkstoffe sich in diesem Raum einen Namen machen.
Erworbene Resistenz schafft Voraussetzungen für neuere Wirkstoffgenerationen
Die meisten Patienten, die die Behandlung mit einem kovalenten BTK-Inhibitor abbrechen, haben eineBTKC481-Mutation, die den kovalenten Inhibitor nicht in der Lage macht, das Ziel zu binden, erklärte Mato. "Dies scheint [bei überall] zwischen 53% und 87% der Patienten aufzutreten, je nachdem, welche Serie Sie betrachten", sagte er und fügte hinzu, dass Assays zur Identifizierung von Mutationen ebenfalls eine Rolle spielen. BTK C481-Mutationen sind auch ein Resistenzmechanismus für den von der FDA zugelassenen kovalenten BTK-Inhibitor Acalabrutinib (Calquence) der zweiten Generation.5

Es wurden Versuche unternommen, Resistenzen anzugehen, wobei Wirkstoffe wie Idelalisib (Zydelig) als Behandlungsoptionen für Patienten evaluiert wurden, die doppelt refraktär sind und eine Krankheitsprogression sowohl unter einem BTK-Inhibitor als auch unter Venetoclax (Venclexta) aufweisen. Allerdings mit einem medianen PFS von 4 Monaten6und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 3,6 Monaten nach BTK-Hemmung,7Der PI3K-Inhibitor stellt keinen akzeptablen Behandlungsstandard in der modernen Umgebung dar, sagte Mato und zitierte Daten aus 2 Studien über Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit rezidivierender oder refraktärer CLL.6,7

"Dies ist wahrscheinlich der größte ungedeckte Bedarf an CLL im rezidivierenden / refraktären Bereich neben der Richter-Transformation", sagte Mato. "Eine wichtige Frage ist, ob einer der anderen BTK-Hemmer helfen kann, diese Frage zu beantworten."
Nichtkovalente Inhibitoren sind vielversprechend
Pirtobrutinib, ein hochwirksamer und selektiver nichtkovalenter BTK-Inhibitor, hat eine ähnliche In-vivo-Aktivität für Wildtyp-Patienten gezeigt wie Ibrutinib, aber eine überlegene Wirksamkeit für Patienten mitBTKC481-mutierter Krankheit, erklärte Mato. Der Wirkstoff wird in der Phase-1/2-Studie BRUIN (NCT03740529) untersucht, deren Daten zeigen, dass der Wirkstoff bei Patienten, die mindestens 2 vorherige Therapielinien erhalten haben, bei 262 Patienten eine Ansprechrate von 68% (95% KI, 62%-74%) auslöste.11

"Pirtobrutinib ist viel wirksamer gegen BTK als jeder andere Kinase-Inhibitor", sagte Mato. "Die mediane Anzahl früherer Therapien betrug 3, wobei alle Patienten einen kovalenten Inhibitor und 41% der Patienten zuvor Venetoclax erhalten hatten. Eine sehr relevante Bevölkerung, [in der wir] versuchen, die Frage des Widerstands anzugehen." Mato fügte hinzu, dass 43% der Patienten eine Resistenzmutation hatten.11

"Unabhängig vom Grund des Absetzens des vorherigen kovalenten BTK-Inhibitors ... Die Ansprechrate wurde in allen [Untergruppen] beibehalten, unabhängig davon, ob die Patienten stark vorbehandelt wurden oder Merkmale mit schlechtem Risiko aufwiesen. Selbst diejenigen, die Penta-refraktär waren - diejenigen, die einen BTK-Inhibitor, PI3K-Inhibitor, Venetoclax, CD20-gerichtetes Mittel und Chemotherapie hatten - die Ansprechrate wurde beibehalten. [Ähnlich wie bei anderen kovalenten BTK-Inhibitoren] scheinen sich die Reaktionen im Laufe der Zeit zu vertiefen ", sagte Mato und betonte, dass bei Patienten, die mindestens 12 Monate in Behandlung waren (n = 119), die Ansprechrate 73% betrug.11

In Bezug auf die Sicherheit wurde nur 1 Patient wegen einer behandlungsbedingten AE dauerhaft abgebrochen. "Was ich immer gerne tue, wenn ich die Ergebnisse einer neuen Studie lese, ist die Abbruchrate aufgrund von Intoleranz und die mediane Nachbeobachtung, weil das Ihnen ein Fenster gibt, wie gut das Medikament vertragen wird", sagte Mato.

Mit Blick auf die Zukunft sagte Mato: "Unter der Annahme, dass eines Tages die nichtkovalenten [Wirkstoffe] zugelassen werden, wird [die Landschaft für] CLL in den nächsten 12 bis 24 Monaten kompliziert werden."

Es gibt gute Nachrichten vor 3 Tagen aus Großbritannien. Ein weiterer CLL- Pat. erreicht MRD negativ im Knochenmark und im Blut in der NVG- 111- Studie und Subkutanes Epcoritamab wurde die Zulassung beantragt
für großzelliges B- Zell- Lymphom ORR 63 % und CR 39 %.
Gruß Alan