PI3K Signalweg bei CLL

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Alan
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PI3K Signalweg bei CLL

Beitrag von Alan » 24.09.2022, 17:52

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Mit 8 zu 4 Stimmen stimmte das Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) der FDA dafür, dass die eingereichten endgültigen Daten zum Gesamtüberleben (OS) kein ausreichend starkes Nutzen-Risiko-Verhältnis aufweisen, um die weitere Zulassung von Duvelisib (Copiktra) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) nach mindestens 2 vorherigen Therapien zu unterstützen.1

Die wichtigsten Bedenken hinsichtlich der fortgesetzten Zulassung der hervorgehobenen Langzeit-OS-Daten, die eine höhere Rate von Todesfällen mit Duvelisib im Vergleich zu Ofatumumab (Kesimpta), eine höhere Rate tödlicher Nebenwirkungen (AEs), die auf Infektionen zurückzuführen sind, und eine OS-Schädigung bei der Einstellung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und der Gesamtansprechrate (ORR) zeigten.

Die Wähler entschieden sich für die Frage: "Ist angesichts des potenziellen Schadens bei OS, der Duvelisib-assoziierten Toxizität, der Bedenken hinsichtlich der ausgewählten Dosis und der Sicherheitsprobleme mit der PI3K-Inhibitorklasse das Nutzen-Risiko-Profil von Duvelisib bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL oder SLL nach mindestens 2 vorherigen Therapielinien günstig?"

"Wir alle sind der Meinung, dass dies eine komplexe Situation ist, nur aufgrund des Designs der klinischen Studie", sagte Jorge A. Garcia, MD, FACP, Vorsitzender des ODAC-Treffens, vor der Abstimmung. "Einige der Themen unserer Diskussion beziehen sich auf unsere Unfähigkeit, das Design der klinischen Studie zu verwenden, um das wahre nachteilige Ergebnis von Patienten, die Duvelisib erhalten, wirklich zu bestimmen, und das mit dem Zinseszinseffekt des Crossovers zusammenhängt. Es gab Kommentare zu den Bedenken signifikanter behandlungsbedingter Nebenwirkungen, von denen einige zum Tod im Duvelisib-Arm führen könnten. [Aber] es gab die Unfähigkeit zu wissen, ob sie mit wahren Behandlungseffekten oder dem Fortschreiten der Krankheit zusammenhingen, während sie sich in Behandlung oder in anschließender Therapie befanden. "

Er fügte hinzu, dass es schwierig ist, diese Daten zu betrachten, da die klinischen Daten für andere PI3K-Inhibitoren und die Klasseneffekte bei chronischen Krankheiten, die eine lange Naturgeschichte haben, fehlen.

Christopher Lieu, MD, kommentierte sein Nein mit den Worten: "Ich dachte, diese Daten seien extrem schwer zu interpretieren, aber in Übereinstimmung mit [anderen Nein-Stimmen] habe ich Bedenken hinsichtlich dieser Medikamentenklasse. Wenn wir das OS bei unseren Patienten nicht deutlich verbessern, aber die Toxizität und den behandlungsbedingten Tod erhöhen, bin ich mir nicht sicher, ob wir den Patienten wirklich helfen. " Lieu ist außerordentlicher Professor, stellvertretender Direktor für klinische Forschung und Co-Direktor für gastrointestinale medizinische Onkologie am Krebszentrum der Universität von Colorado.

Eine komplexe Diskussion endet mit dem Verlust der Unterstützung
Unterstützende Argumente für die fortgesetzte Zulassung stellten fest, dass das Sicherheitsprofil mit den Daten übereinstimmte, auf die für die Zulassung verwiesen wurde. Die Rate der behandlungsbedingten Nebenwirkungen jeden Grades betrug bei der Zwischenanalyse 98,7% gegenüber 100% in der Endanalyse. Die UE der Klasse 3 oder höher betrugen 87,3 % gegenüber 91,1 % in der Zwischen- bzw. Endanalyse.1

Darüber hinaus kann die damit verbundene schlechte Prognose für Patienten für Patienten mit Resistenz gegen BLC2- und BTK-Inhibitoren mit PI3K-Inhibitoren eingedämmt werden, die die PFS-Ergebnisse verbessern. Susan O'Brien, MD, Professorin für Medizin in der Abteilung für Hämatologie / Onkologie an der Universität von Kalifornien in Irvine, betonte, dass die vollständigen Arzneimittelzulassungen für Mittel zur Behandlung von Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL auf PFS-Ergebnissen basieren. Sie fügte hinzu, dass, da PI3K-Inhibitoren seit vielen Jahren verfügbar sind und Idelalisib (Zydelig) ähnliche Sicherheitsbedenken und Box-Warnungen hat, Kliniker Erfahrung im Umgang mit behandlungsbedingten AEs haben.

Duvelisib ist das einzige Mittel, das speziell als Third-Line-Monotherapie für rezidivierte oder refraktäre CLL zugelassen ist, und wird in den Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network ab August 2022 empfohlen, Matthew Davids, MD, MMSc, bemerkte in einem klinischen Teil der Anhörung. Davids ist Direktor für klinische Forschung in der Abteilung für Lymphom am Dana-Farber Cancer Institute. Er wiederholte das Gefühl, dass es weiterhin einen ungedeckten Bedarf an Patienten gibt, die sich zuvor 2 oder mehr Therapielinien unterzogen haben.

Erstzulassung von Duvelisib
Der von Secura Bio Inc. eingereichte Antrag wurde 2018 auf der Grundlage von Daten aus der Phase-3-DUO-Studie (NCT02004522) genehmigt, in der Duvelisib vs Ofatumumab bei 319 Erwachsenen mit CLL oder SLL nach mindestens 1 vorheriger Therapie untersucht wurde. In den Daten, die den Antrag unterstützen, betrug das mediane PFS in der ITT-Population (Intention-to-Treat) 13,3 Monate (95% CI, 12,1-16,8) gegenüber 9,9 Monaten (95% CI, 9,2, 11,3) mit Duvelisib bzw. Ofatumumab (HR, 0,52; 95% CI, 0,39-0,69, P < 0,0001). Die ORR im Duvelisib-Arm (n = 160) betrug 73,8% (95% CI, 66,9%-80,6%) gegenüber 45,3% (95% CI, 37,5%-53,0%) im Ofatumumab-Arm (n = 159).

Zum Zeitpunkt der Zulassung waren die mittleren OS-Daten mit einem Median von 24 Monaten Follow-up unreif, und das OS wurde in keinem der beiden Arme der angegebenen Population erreicht (HR, 0,82; 95% CI, 0,49-1,37).

Berichte über erhebliche Toxizität, einschließlich tödlicher Nebenwirkungen, veranlassten die FDA, eine Box-Warnung herauszugeben, um die Toxizitäten anzugehen, und eine Postmarketing-Anforderung wurde an Secura Bio Inc ausgegeben, um 5-Jahres-Folgedaten für OS anzufordern. Zu den festgestellten Sicherheitsbedenken gehörten schwere oder tödliche Infektionen, Durchfall oder Colitis, Hautausschlag, Pneumonitis, Hepatotoxizität und Neutropenie.1,2

Aktualisierte Ergebnisse für Duvelisib
Fünf-Jahres-OS-Follow-up-Daten aus der DUO-Studie wurden im Juni 2021 mit einem Datenschnitt vom 22. Januar 2021 eingereicht. Während der Anhörung präsentierte Deepti Telaraja, MD, ein medizinischer Offizier in der Abteilung für hämatologische Malignome II bei der FDA, die Ergebnisse.

"Es ist wichtig zu beachten, dass Nutzen / Risiko kontinuierlich bewertet wird, wenn neue Informationen verfügbar sind", sagte Telaraja. "Die 5-Jahres-OS-Daten haben zu dieser Bewertung geführt. Ich möchte auch einige wichtige Überlegungen zum Betriebssystem als Endpunkt hervorheben ... Es ist ein objektives Maß für den klinischen Nutzen und gilt sowohl als Endpunkt für die Wirksamkeit als auch für die Sicherheit. Eine Bewertung der Toxizität ist in eine Bewertung des OS eingebettet, einschließlich der Fähigkeit, die kurz- und langfristige Toxizität zu bewerten. Darüber hinaus gilt der Grad der statistischen Betrachtung [der angewendet wird], wenn OS als primärer Wirksamkeitsendpunkt verwendet wird, nicht, wenn OS als Sicherheitsendpunkt verwendet wird. Schließlich verlangt die FDA OS-Informationen in jeder Studie, die PFS als primären Endpunkt verwendet, um Nutzen / Risiko zu liefern. "

Ein potenzieller Nachteil des Betriebssystems wurde in den aktualisierten Daten beobachtet. Das mediane OS in der ITT-Bevölkerung betrug 52,3 Monate (95% CI, 41,8-68,0) im Duvelisib-Arm gegenüber 63,3 Monaten (95% CI, 41,2-nicht schätzbar) im Ofatumumab-Arm (HR, 1,09; 95% CI, 0,79-1,51). Dieser Nachteil erstreckte sich auf die angegebene Population mit einem medianen OS von 43,9 Monaten (95% CI, 32,4-56,5) bei Patienten, die Duvelisib nach 2 oder mehr vorherigen Therapielinien (n = 95) erhielten, gegenüber 46,8 (95% CI, 28,6-74,9) bei denjenigen, die Ofatumumab erhielten (n = 101; HR, 1,06; 95% KI, 0,71-1,58).

Der aktualisierte mediane PFS im ITT-Duvelisib-Arm betrug 17,85 Monate (95% CI, 15,16-22,59) gegenüber 9,47 Monaten (95% CI, 9,14-11,14) im Ofatumumab-Arm (HR, 0,40; 95% CI, 0,27-0,59).

Sicherheitsdaten signalisierten auch eine höhere Sterberate in der mit Duvelisib behandelten Bevölkerung im Vergleich zur mit Ofatumumab behandelten Bevölkerung. In der ITT-Analyse wurden 23 Todesfälle berichtet, von denen 13 bei Patienten mit 2 oder mehr vorherigen Therapielinien in der Duvelisib-Kohorte auftraten. In der Ofatumumab-Population traten insgesamt 5 Todesfälle auf und 4 in der angegebenen Population. Die Infektion war die Haupttodesursache im Duvelisib-Arm, die für 14 Ereignisse verantwortlich war. Ein Patient starb an einer Infektion aufgrund der Behandlung mit Ofatumumab.2

Im Anschluss an diese Analyse gab die FDA im Juni 2022 eine Sicherheitswarnung heraus, um Patienten und Gesundheitsdienstleister auf das potenzielle Risiko einer fortgesetzten Anwendung von Duvelisib aufmerksam zu machen.

Bemerkenswert ist, dass Crossover bei Krankheitsverlauf in der DUO-Studie erlaubt war. Neunzig Patienten (57%) wechselten vom Ofatumumab-Arm zum Duvelisib-Arm, verglichen mit 9 Patienten (6%) von Duvelisib zu Ofatumumab bei Fortschreiten der Erkrankung.

Es wurde eine Sensitivitätsanalyse durchgeführt, die mit der Primäranalyse eine konsistente potenzielle Benachteiligung des Betriebssystems aufwies. Darüber hinaus berichteten die meisten Untergruppen auch über einen OS-Nachteil mit Duvelisib, aber für diejenigen, die dies nicht taten (dh diejenigen, die refraktär waren oder einen frühen Rückfall in die Purinbehandlung hatten), würden substanziellere Analysen erforderlich sein, erklärte Telaraja.

Probleme für PI3K-Inhibitoren bei hämatologischen Malignomen
Im April 2022 stimmte ODCA einstimmig (16-0) mit einer einzigen Enthaltung dafür, zu empfehlen, dass zukünftige Zulassungen von PI3K-Inhibitoren für Patienten mit hämatologischen Krebserkrankungen durch randomisierte klinische Daten unterstützt werden. Als Ergebnis der Anhörung wurden die Indikationen für Duvelisib, Idelalisib und Umbralisib (Ukoniq) zurückgezogen, wobei jeder eine Indikation bei follikulärem Lymphom verlor. Die Hersteller zogen auch freiwillig die Indikationen für SLL und Marginalzonenlymphom (MZL) für Idelalisib bzw. Umbralisib zurück.1,3 Darüber hinaus wurden neue Arzneimittelanträge für Copanlisib (Aliqopa) für follikuläres Lymphom und MZL und Umbralisib für CLL zurückgezogen.1,3

Zu den problematischen Bedenken während des Treffens gehörten Muster des PFS-Nutzens, gefolgt von OS-Nachteilen und die Verwendung von PFS als Endpunkt für die Zulassung bei der Festlegung signifikanter Toxizität.1,3

Gruß Alan

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