Subkutanes Epcoritamab bei CLL

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Alan
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Subkutanes Epcoritamab bei CLL

Beitrag von Alan » 20.09.2022, 14:45

An alle !

vom 16.01.2022

Subkutanes Epcoritamab zeigte eine frühe Aktivität und günstige Verträglichkeit bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und Hochrisikomerkmalen, so die vorläufigen Ergebnisse der EPCORE CLL-1-Studie (NCT04623541), die während der ASH-Jahrestagung 2021 vorgestellt wurden.1

Von den 9 Patienten in der Studie, die auswertbar waren, erreichten 4 Patienten ein Ansprechen mit dem Wirkstoff; Dies beinhaltete 1 vollständige Antwort und 3 Teilantworten. Diejenigen, die reagierten, hatten eine Hochrisikoerkrankung, und 3 von 4 Respondern beherbergten TP53-Mutationen.

"Diese ersten berichteten klinischen Daten für Epcoritamab bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL zeigten keine dosislimitierenden Toxizitäten [DLTs] bei Dosen von bis zu 48 mg, ein überschaubares Sicherheitsprofil und keine unerwarteten Sicherheitsbefunde, keine Patienten, die aufgrund des Zytokinfreisetzungssyndroms [CRS] abgesetzt wurden, und es wurden keine Fälle von Immuneffektorzell-assoziiertem Neurotoxizitätssyndrom [ICANS] oder Tumorlysesyndrom beobachtet. " präsentierender Autor Arnon P. Kater, MD, PhD, von der Universität von Amsterdam, Cancer Center Amsterdam, und Kollegen, schrieben in einem Poster über die Daten. " Der Erweiterungsteil dieser Studie bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL und Richter-Syndrom wird noch in diesem Jahr eröffnet."

Da mehr BTK- und BCL-2-Inhibitoren verfügbar geworden sind, hat sich die Behandlung von Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL deutlich verbessert. Für Patienten mit dieser Krankheit werden jedoch immer noch neuartige wirksame Therapien benötigt, da viele einen Rückfall erleiden werden.

Autologe T-Zell-basierte Therapien, wie die CAR-T-Zell-Therapie, haben nachweislich eine geringe Wirksamkeit, und es wird angenommen, dass dies auf eine krankheitsinduzierte T-Zell-Dysfunktion zurückzuführen ist. Diese Dysfunktion und der hohe Anteil an zirkulierenden Tumorzellen haben es schwierig gemacht, die Sicherheit und Wirksamkeit von T-Zell-Reduktionstherapien bei dieser Krankheit vorherzusagen. Obwohl In-vitro-Daten auf eine potenziell hohe Wirksamkeit mit bispezifischen T-Zell-Engagern hindeuten, sind die klinischen Daten begrenzt.

Epcoritamab, ein vollständig humanisierter bispezifischer Antikörper, erzeugt eine starke Aktivierung und zytotoxische Aktivität von CD4-positiven und CD8-positiven T-Zellen, die CD20-exprimierende Zellen angreifen und eliminieren. Zuvor deuteten Daten aus einer First-in-Human-Studie (NCT04358458) darauf hin, dass die Epcoritamab-Monotherapie eine Antitumoraktivität und eine überschaubare Sicherheit bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom aufwies.

Zu den häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (TEAEs), die mit dem bispezifischen Antikörper berichtet wurden, gehörten Pyrexie (69 %), CRS (59 %) und Reaktion an der Injektionsstelle (47 %). Auf der ASH-Jahrestagung 2021 teilten die Forscher die ersten Ergebnisse des Dosiseskalationsteils von EPCORE CLL-1 mit.

Die offene, multizentrische Studie umfasste Patienten, die eine Diagnose von CLL mit Nachweis einer CD20-Expression, einem ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 2 und akzeptablen Laborparametern hatten. Die Patienten mussten zuvor mit 2 oder mehr systemischen Therapielinien behandelt worden sein, einschließlich der Behandlung mit oder der Unverträglichkeit gegenüber einem BTK-Hemmer. Die Patienten mussten auch eine messbare Erkrankung mit 5 x 109 / L B-Lymphozyten oder einer messbaren Lymphadenopathie und / oder Organomegalie haben.

Epcoritamab wurde in 4-wöchigen Zyklen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder einer unerträglichen Toxizität verabreicht. Im Phase-1b-Dosiseskalationsteil der Studie erhielten die Patienten 24 mg Epcoritamab, gefolgt von 48 mg. Der Phase-2-Expansionsteil der Forschung besteht aus 2 Armen, die das Mittel in der empfohlenen Phase-2-Dosis von 48 mg erhalten. Kohorte 1 dieser Patienten hatte eine rezidivierende/refraktäre CLL.

Das primäre Ziel der Phase 1b der Studie war die Sicherheit und Verträglichkeit in Bezug auf DLTs, und ein wichtiges sekundäres Ziel war die Antitumoraktivität. Das primäre Ziel für den Phase-2-Teil der Studie war die Antitumoraktivität.

Bei einem Datenschnitt vom 1. Oktober 2021 wurden 11 Patienten in die Studie aufgenommen. Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer betrug 63 Jahre (Bereich, 50-77) und die Mehrheit war männlich (91%). Die mediane Zeit ab der Erstdiagnose betrug 157 Monate (Bereich 57-234). Fünfundfünfzig Prozent der Patienten hatten einen ECOG-Status von 0 und 45% hatten einen Status von 1. In Bezug auf das Krankheitsstadium waren 27% Rai mit hohem Risiko, 18% waren Rai mit mittlerem Risiko, 9% waren Binet A, 9% waren Binet B und 36% waren Binet C.

Die Patienten erhielten einen Median von 6 vorherigen Therapielinien (Bereich, 2-9) und alle waren zuvor mit einem BTK-Inhibitor behandelt worden. Zweiundachtzig Prozent der Patienten erhielten zuvor Ibrutinib (Imbruvica), 64% vorheriges Venetoclax (Venclexta) und 18% eine vorherige CAR-T-Zell-Therapie.

Die meisten Patienten (64%) beherbergten TP53-Mutationen, 18% hatten eine IGHV-Mutation, 18% hatten eine SF3B1-Mutation und 18% hatten eine NOTCH1-Mutation und 9% hatten eine BIRC3-Mutation. Darüber hinaus hatten 45% del (11q), 73% hatten del (13q), 64% hatten del (17p) und 27% hatten Trisomie 12.

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,4 Monaten (Bereich 0,3-8,9) bei allen Patienten blieben 36% (n = 4) in Behandlung. Vierundsechzig Prozent der Patienten brachen die Behandlung mit dem Mittel aufgrund einer fortschreitenden Erkrankung (45%), des Todes (9%) oder eines anderen Grundes (9%) ab. Die mediane Behandlungsdauer betrug 2,1 Monate (Bereich 0,03-6,9) und die mediane Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 3 (Bereich 1-8).

In Bezug auf die Sicherheit wurden weder bei der Dosis von 24 mg noch bei der Dosis von 48 mg DLTs gemeldet. Zu den TEAEs, die bei 15 % oder mehr der Patienten berichtet wurden, gehörten CRS (73 %), Müdigkeit (36 %), Reaktion an der Injektionsstelle (36 %), Übelkeit (27 %), Bauchschmerzen (18 %), Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT; 18 %), Verstopfung (18 %), Husten (18 %), Durchfall (18 %), Dyspnoe (18 %), Erythem (18 %), Hypotonie (18 %), Hyponatriämie (18 %), periphere Ödeme (18 %) und Pyrexie (18 %). Grad 3 TEAEs umfassten Übelkeit (9%), Bauchschmerzen (9%) und ALT-Anstieg (9%).

Die häufigsten hämatologischen TEAEs waren Thrombozytopenie (Grad 3, 9%; Grad 4, 36%;, jeder Grad 45%), Anämie (Grad 3, 27%; jeder Grad, 27%) und Neutropenie (Grad 3, 9%; Grad 4, 18%; jeder Grad, 27%).

Von den 73% der Patienten, die an CRS litten, hatten 18% ein Ereignis Grad 1 und 55% ein Ereignis Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 9 Tage (Bereich 2-23). CRS-Ereignisse traten früh in der Behandlung auf und verschwanden. Siebenundzwanzig Prozent der Patienten erlebten CRS, das eine Dosisverzögerung erforderte. Allerdings brachen keine Patienten Epcoritamab wegen dieser Toxizität ab. Insbesondere wurden keine Fälle von ICANS oder Tumorlysesyndrom mit dem Mittel beobachtet.
Weitere klinische Studien zu Epcoritamab bei CLL und Richter-Syndrom sind im Gange.

Epcoritamab hat in neueren Studien bei RT und diffusem- großzelligen -B-Zell- Lymphom ( DLBCL ) höhere Wirksamkeit gezeigt als bei CLL.

Gruß Alan

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