NVG-111 erzeugt frühe Wirksamkeit bei CLL und MCL

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Alan
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NVG-111 erzeugt frühe Wirksamkeit bei CLL und MCL

Beitrag von Alan » 20.09.2022, 14:29

An alle zur Info,

14.09.2022
Der auf ROR1 ausgerichtete bispezifische T-Zell-Engager (BiTE) NVG-111 löste vielversprechende Reaktionen mit einem überschaubaren Sicherheitsprofil bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder Mantelzelllymphom (MCL) aus, so die Ergebnisse der Phase-1-Studie NVG111-101 (NCT04763083).

Die auf der ASCO-Jahrestagung 2022 vorgestellten Daten zeigten, dass NVG-111 bei 5 Patienten mit CLL bei 4 Patienten ein Ansprechen hervorrief, einschließlich eines vollständigen Ansprechens (CR) bei 2 Patienten und eines teilweisen Ansprechens bei 2 Patienten.

Bei den 2 Patienten, die eine CR erreichten, hatten beide bei der letzten Beurteilung eine nicht nachweisbare minimale Resterkrankung (MRD). In der Langzeit-Follow-up von 1 vollständigen Responder hatte der Patient 6 Monate nach Abschluss von NVG-111 immer noch eine nicht nachweisbare MRD. Der andere vollständige Responder wird nach Abschluss eines letzten NVG-111-Zyklus in die langfristige Nachverfolgung eintreten.

Die 2 Teilhelfer befinden sich in langfristiger Nachsorge. Der fünfte Patient erlebte nur eine Zytokinreaktion, und der Patient war nach dem Fortschreiten der Erkrankung außerhalb der Studienbehandlung.

Der 1. Patient mit MCL, der mit NVG-111 behandelt wurde, erreichte eine PR, und dieser Patient befindet sich derzeit in einer Langzeitnachsorge.

NVG-111 ist ein neuartiges humanisiertes, tandemisches einkettiges variables Fragment ROR1 x CD3 BiTE, das eine starke Tumorabtötung hervorruft, indem es ein membranproximales Epitop in die proximal zerknitterte Domäne von ROR1 einschleust und die T-Zell-Aktivität umleitet.

Die NVG111-101-Studie ist eine erste Humanstudie, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von NVG-111 bei hämatologischen Malignomen untersucht wird, bevor es in soliden Tumoren untersucht wird.

In Phase 1 der Studie werden bis zu 36 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL, kleinem lymphatischem Lymphom oder MCL aufgenommen, die mindestens 2 vorherige systemische Therapielinien erhielten und nach ihrer letzten Therapielinie eine stabile Erkrankung oder eine PR hatten.

Die ersten 3 Kohorten umfassten jeweils 1 Patienten, und diese Patienten wurden einer beschleunigten Dosistitration unterzogen, wobei die Behandlung täglich für 21 Tage, 7 freie Tage, in jedem 28-Tage-Zyklus verabreicht wurde. Die Patienten erhielten eine Behandlung für 3 Zyklen oder bis zu 6 Zyklen, falls zutreffend für jede Kohorte. Der Patient in Kohorte 1 erhielt 0,3 μg intravenöses (IV) NVG-111 pro Tag für jeden Zyklus. In Kohorte 2 erhielt der Patient 1 μg intravenös NVG-111 pro Tag in Zyklus 1, 3 μg in Zyklus 2 und 10 μg in Zyklus 3. Der Patient in Kohorte 3 erhielt 3 μg intravenös NVG-111 pro Tag in Zyklus 1, 10 μg in Zyklus 2 und 30 μg in Zyklus 3.

In Kohorte 4 erhielten 3 Patienten in allen 3 Zyklen 30 μg intravenös NVG-111 pro Tag. Bemerkenswerterweise blieben alle Patienten während der Studienbehandlung auf Salvage Ibrutinib (Imbruvica).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit, einschließlich unerwünschter Wirkungen (AEs), schwerwiegender Nebenwirkungen und dosislimitierender Toxizitäten. Sekundäre Endpunkte waren Anti-Tumor-Aktivität, Pharmakokinetik und Biomarker.

In Bezug auf die Sicherheit erlebten alle 3 Patienten in Kohorte 4 ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) Grad 1, und es löste sich bei allen Patienten auf. Bei keinem der Patienten in den ersten 3 Kohorten kam es zu CRS. Ein Patient in Kohorte 4, der CLL hatte, erlebte während des ersten Behandlungszyklus ein zellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom Grad 3. Infolgedessen wurde NVG-111 nach 48 Stunden abgesetzt und der Patient erhielt Dexamethason und Tocilizumab (Actemra).

Es wurden keine HVE des Grades 3 oder höher oder schwere Nebenwirkungen gemeldet. Bei Patienten in den Kohorten 1, 2 und 3 wurden keine Nebenwirkungen des Grades 2 berichtet. In Kohorte 4 erlebten alle Patienten mehrere UEs des Grades 1/2.

Eine Analyse der Pharmakokinetik zeigte, dass die zirkulierenden NVG-111-Spiegel von Patienten, die mit weniger als 10 μg pro Tag behandelt wurden, unter dem Schwellenwert von 250 pg/ml für den Nachweis lagen. Bei 10 μg/Tag betrug die durchschnittliche Serumkonzentration im stationären Zustand (Avgcss) 168 pg/ml bis 228 pg/ml. Bei 30 μg/Tag betrug die Avgcss-Serumkonzentration 425 pg/ml bis 610 pg/ml.

Die Biomarker-Analyse zeigte, dass ein vorübergehender Anstieg der Zytokine mit unterschiedlicher Kinetik bei allen Dosisstufen nachgewiesen wurde.

Die Phase-1-Studie ist noch nicht abgeschlossen, wobei eine zusätzliche Kohortenerweiterung für Patienten mit CLL und MCL geplant ist. Die empfohlene Phase-2-Dosis muss noch bestimmt werden. Darüber hinaus werden die Step-up-Dosierung und die NVG-111-Monotherapie bei anspruchsvollen Patienten, die sich am Ende der Linie befinden, evaluiert.
Gruß Alan

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