Obinutuzumab / Acalabrutinib / Venetoclax Triplet

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Alan
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Obinutuzumab / Acalabrutinib / Venetoclax Triplet

Beitrag von Alan » 20.09.2022, 14:21

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Obinutuzumab (Gazyva), Acalabrutinib (Calquence) und Venetoclax (Venclexta) nach optimaler Debulkation mit Bendamustin konnten die vorgegebene Rate der nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung (uMRD) im peripheren Blut am Ende der Induktionsbehandlung bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) nicht erreichen, so die Ergebnisse der Phase-2-Studie CLL2-BAAG (NCT03787264), die in Lancet Haematology veröffentlicht wurden.

Zum Zeitpunkt des Datencutoffs vom 25. Februar 2021 und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,8 Monaten (Interquartilsbereich, 10,4-18,4) hatten alle Patienten die Induktionsbehandlung abgeschlossen. Vierunddreißig Patienten (76%; 95% CI, 61%-87%; P = .26) hatte nach 6 Monaten Triplett-Therapie eine uMRD im peripheren Blut und erreichte nicht die erwartete 90% ige Rate der uMRD.

"Diese Studie hat den vorgegebenen Aktivitätsschwellenwert nicht erreicht. Die Dreifachtherapie mit Obinutuzumab, Acalabrutinib und Venetoclax nach einer optionalen Debulkation mit Bendamustin erfordert eine weitere Bewertung in größeren Studien, um ihren Wert im Vergleich zur Doppelbehandlung mit einem BTK- oder BCL2-Inhibitor in Kombination mit Obinutuzumab oder einer Kombination der beiden oralen zielgerichteten Medikamente zu definieren", Studienleiterin Paula Cramer von der Universität zu Köln, und Co-Autoren, schrieb in der Studienpublikation.

"Bis diese Studien einen klaren Nutzen zeigen, kann die Verwendung der Dreifachkombination in der Routinepraxis nicht empfohlen werden", folgerten die Autoren.

BTK-Inhibitoren ermöglichen eine langfristige Krankheitskontrolle bei Patienten mit CLL. Diese Wirkstoffe müssen jedoch gleichzeitig mit BCL-2-Inhibitoren verabreicht werden, um tiefe Reaktionen mit uMRD hervorzurufen, was eine zeitlich begrenzte Behandlung ermöglicht.

Die multizentrische, offene, von Prüfärzten initiierte Phase-2-Studie untersuchte die sequentielle Therapie mit Obinutuzumab, Acalabrutinib und Venetoclax nach einer Debulkation. Debulking bestand aus zwei 28-tägigen Zyklen von Bendamustin, die intravenös (IV) in einer Dosis von 70 mg/m2 an den Tagen 1 und 2 bei Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von mindestens 25000 Zellen/μL oder Lymphknoten mit einem Durchmesser von mindestens 5 cm ohne Kontraindikationen verabreicht wurden.

Die Patienten erhielten anschließend eine Induktions- und Erhaltungstherapie mit 1000 mg intravenösem Obinutuzumab an den Tagen 1, 2, 8 und 15 des ersten Induktionszyklus, alle 4 Wochen in den Induktionszyklen 2 bis 6 und alle 12 Wochen in der Erhaltungsphase. Acalabrutinib wurde ab dem Induktionszyklus 2 Tag 1 oral in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich verabreicht. Die Patienten erhielten Venetoclax ab dem dritten Induktionszyklus in einer Dosis von 20 mg pro Tag mit einem wöchentlichen Dosisanlauf über 5 Wochen auf die Zieldosis von 400 mg pro Tag.

Die in Frage kommenden Patienten waren mindestens 18 Jahre alt und hatten einen ECOG-Leistungswert von 0 bis 2 und eine rezidivierte/refraktäre CLL, die gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia 2018 behandelt werden musste. Der primäre Endpunkt war uMRD mit einer Empfindlichkeit von weniger als 10-4 im peripheren Blut am Ende der Induktionsbehandlung.

Fünfundvierzig auswertbare Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL nahmen vom 14. Januar 2019 bis zum 25. Juni 2020 an der Studie teil. Dreizehn (29%) Patienten waren weiblich und 32 (71%) waren männlich. Insgesamt 21 (47%) Patienten hatten bereits einen zielgerichteten Wirkstoff erhalten, und 14 (32%) hatten eine Deletion 17 (p13.1) oder TP53-Mutation.

Weitere Ergebnisse zeigten, dass am Ende der Induktionsbehandlung alle 45 Patienten ansprachen: 8 Patienten (18%) hatten ein vollständiges Ansprechen (CR) oder CR mit unvollständiger Knochenmarkerholung und 37 (82%) hatten ein partielles Ansprechen. Darüber hinaus wurden das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben nicht erreicht; Die geschätzte 12-Monats-PFS-Rate betrug 94% (95% CI 86% -100%).

Vor dem Datenschnitt hatten 32 (71%) Patienten mit der Erhaltungstherapie begonnen und 9 (28%) konnten die Behandlung mit uMRD abbrechen.

Nach einer medianen Beobachtungszeit von 13,8 Monaten (Interquartilsbereich, 10,4-18,4) gab es zwei (4%) Richter-Transformationen, aber keine Progressionen oder Todesfälle.

In Bezug auf die Sicherheit hatten 44 (98%) von 45 Patienten Nebenwirkungen (UEs) während der Induktion; 22 (49%) waren Klasse 3 oder 4. Die häufigsten Nebenwirkungen Grad 3 und 4 während der Behandlung waren Thrombozytopenie (n = 12; 27%) und Neutropenie (n = 12; 27%), Tumorlysesyndrom und Infektionen (n = fünf; 11%) infusionsassoziierte Reaktionen (n = 4; 9%) und Anämie (n = 4; 9%). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht oder mittelschwer: (Grad 1 oder 2, n = 361; 84%), (Grad 3, n = 50; 12%), (Grad 4, n = 19; 4%), und keiner war tödlich, obwohl 29 (7%) wurden als ernst eingestuft.
Gruß Alan

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