Resistenz gegen nicht kovalente BTK-Inhibitoren

Moderatoren: jan, NL, Marc

seoul1
Beiträge: 284
Registriert: 11.10.2013, 16:30
Kontaktdaten:

Re: Resistenz gegen nicht kovalente BTK-Inhibitoren

Beitrag von seoul1 » 08.05.2022, 20:33

Hallo Micha 64, denke ich nicht, wieso?
Gruss Seoul

Micha64
Beiträge: 26
Registriert: 25.06.2020, 20:32
Kontaktdaten:

Re: Resistenz gegen nicht kovalente BTK-Inhibitoren

Beitrag von Micha64 » 08.05.2022, 11:44

Willkommen zurück, Seoul!
Es beschleicht mich jedoch das Gefühl, dass Dein Account gehackt wurde.
Täusche ich mich?
Gruß Micha

seoul1
Beiträge: 284
Registriert: 11.10.2013, 16:30
Kontaktdaten:

Re: Resistenz gegen nicht kovalente BTK-Inhibitoren

Beitrag von seoul1 » 07.05.2022, 22:54

Hallo Alan, wann hat man bei Dir CLL diagnostiziert? Welche Therapie machst Du derzeit?

Viele Grüße Seoul

Alan
Beiträge: 512
Registriert: 10.03.2018, 16:31
Kontaktdaten:

Resistenz gegen nicht kovalente BTK-Inhibitoren

Beitrag von Alan » 24.04.2022, 17:35

Zur Info,
Ein kleiner Teil einer Untergruppe von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) erwarb Mechanismen der genetischen Resistenz gegen den neuartigen nichtkovalenten BTK-Inhibitor Pirtobrutinib (LOXO-305), so die Ergebnisse einer genomischen Analyse von Patienten in der Phase-1/2-BRUIN-Studie (NCT03740529).1,2

Neun von 55 untersuchten Patienten entwickelten eine Resistenz gegen Pirtobrutinib. Die Forscher fanden heraus, dass alle 9 BTK- oder PLCγ2-Mutationen enthielten. Resistenzen können durch mehrere Mechanismen entstehen, einschließlich am Rückstand C481, der Bindungsstelle kovalenter BTK-Inhibitoren. Insbesondere C481S ist an die Resistenz gegen diese Mittel gebunden.

7 Patienten entwickelten jedoch neu erworbene, nicht C481-BTK-Mutationen, darunter V416L, A428D, M437R, T474I und L528W. Diese Mutationen, die in der Kinase-Domäne von BTK geclustert waren, verliehen Resistenz sowohl gegen nichtkovalente BTK-Inhibitoren als auch gegen bestimmte kovalente BTK-Inhibitoren. Die restlichen 2 Patienten wiesen eine Persistenz von PLCγ2-Mutationen auf, die zu Studienbeginn identifiziert wurden.

"Die genaue Mutation in BTK bestimmt, gegen welches Medikament sie resistent sein könnten",
"Lange Zeit waren die einzigen BTK-Mutationen, um die wir uns Sorgen machen mussten, die C481-Mutationen. Jetzt haben wir andere Mutationen, und jede von ihnen ist etwas anders. "®

BTK-Inhibitoren sind in den letzten Jahren zu einem Grundnahrungsmittel bei der Behandlung mehrerer B-Zell-Krebsarten, einschließlich CLL, geworden, obwohl erworbene Mutationen und andere Faktoren zu Arzneimittelresistenzen führen können. Die erste Generation von BTK-Inhibitoren konzentrierte sich auf kovalente oder irreversible Wirkstoffe. Es wurde festgestellt, dass nichtkovalente oder reversible BTK-Inhibitoren der nächsten Generation, wie Pirtobrutinib, diese Mutationen und andere Resistenzquellen überwinden.3

Die Forscher verstehen jedoch noch keine neuen Resistenzmechanismen, die nichtkovalente BTK-Inhibitoren umgeben, was zu dieser genomischen Analyse einer Untergruppe von Patienten aus der BRUIN-Studie führt.

BRUIN untersuchte Pirtobrutinib bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Krebs. Nach der Phase-1-Dosiseskalationsstudie zur Pirtobrutinib-Monotherapie in 28-Tage-Zyklen erhielten die Patienten in der Phase-2-Studie einmal täglich 200 mg Pirtobrutinib.

Zu den Zulassungskriterien für BRUIN gehörten Patienten mit CLL, die mindestens 2 vorherige Therapielinien hatten, obwohl dies später auf 1 vorherige Therapielinie gesenkt wurde, wenn es einen kovalenten BTK-Inhibitor enthielt. Die Antworten wurden von den Prüfärzten nach den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia 2018 bewertet.

Taylor und seine Kollegen führten diese korrelative Analyse als Teil eines separaten Bioprobenprotokolls unter Verwendung von Proben von Patienten durch, die an der BRUIN-Studie am Memorial Sloan Kettering Cancer Center teilnahmen. Die Forscher sammelten Proben vor der Behandlung mit Pirtobrutinib und zum Zeitpunkt des Auftretens einer Resistenz gegen Pirtobrutinib.

Die Forscher analysierten Proben von den 9 Patienten, die eine Resistenz gegen Pirtobrutinib entwickelten, indem sie eine gezielte Next-Generation-Sequenzierung mit der MSK-IMPACT Heme/HemePACT-Plattform entwickelten. Sie analysierten auch die Einzelzell-DNA-Sequenzierung mit der Mission Bio Tapestri-Plattform an Proben von 2 der 9 Patienten.

Um die Resistenzmutationen zu validieren, wurden BTK- und PLCG2-Plasmide in TMD8- und OCI-LY10-Zellen transduziert. Zellen, die mutierte oder Kontrollallele exprimierten, wurden für Wettbewerbsassays, Zelllebensfähigkeitsassays, Immunblots und intrazelluläre Kalziumfreisetzungsassays verwendet.

Von den 55 Patienten, die für die Analyse auswertbar waren, hatten 12 die Therapie wegen einer fortschreitenden Erkrankung abgebrochen, 38 erhielten weiterhin eine Therapie und 5 hatten die Therapie aus anderen Gründen als dem Fortschreiten der Erkrankung abgebrochen. Einer der 12 Patienten, die ein Fortschreiten der Erkrankung entwickelten, wurde aufgrund einer kurzen Behandlungsdauer von der Analyse ausgeschlossen. Zwei Patienten hatten keine Proben zur Verfügung.

Bei den ersten 2 Patienten, bei denen das Fortschreiten der Erkrankung der 9 auf Pirtobrutinib-Resistenz analysierten Patienten auftrat, zeigte die Sequenzierung V416L- und M437R-Mutationen in der Kinasedomäne von BTK außerhalb des C481-Rests, die zu Studienbeginn nicht vorhanden waren. Zusätzlich wurden Mutationen in der BTK-Kinase-Domäne bei T474I und L528W bei 2 bzw. 4 Patienten beobachtet. Bemerkenswerterweise hatte 1 Patient sowohl T474I- als auch L528W-Mutationen bei Progression.

Die 7 Patienten mit neu erworbenen, nicht C481 BTK-Mutationen nach Progression der Behandlung mit Pirtobrutinib hatten die vorherige Behandlung mit Ibrutinib (Imbruvica) aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung abgebrochen. Vier Patienten hatten bereits bestehende BTK C481-Mutationen, und Pirtobrutinib unterdrückte BTK C481-Klone bei 2 Patienten. Diese Patienten entwickelten neue Nicht-C481-BTK-Mutationen, nachdem sie eine Resistenz gegen Pirtobrutinib entwickelt hatten.

Als nächstes führten die Forscher eine Einzelzellmutationsanalyse von BTK, PLCG2 und 29 zusätzlichen Genen durch, die häufig in CLL mutiert waren, an Proben, die von 2 Patienten gesammelt wurden, bevor sie Pirtobrutinib und bei Fortschreiten der Erkrankung erhielten. Beide Patienten hatten BTK L528W-Mutationen, die während der Behandlung mit Pirtobrutinib bei Progression identifiziert wurden.

Die BTK L528W-Mutation wurde nicht in der Ausgangsprobe für 1 Patienten gefunden, wurde aber nach der Progression in 2 Subklonen entdeckt, die eine PLCγ2-Mutation enthielten. Bei dem anderen Patienten unterdrückte Pirtobrutinib die C481S-Mutation. Die Forscher entdeckten jedoch L528W bei der Progression sowie pathogene Mutationen, die zuvor mit C481S koexistiert hatten.

Die Autoren der Studie stellten fest, dass die Mutationen V416L, A428D, M437R und L528W Resistenz gegen viele nichtkovalente BTK-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung verleihen, darunter Nemtabrutinib (MK-1026; früher ARQ 531), Fenebrutinib und Vecabrutinib (SNS-062) sowie viele bestehende kovalente BTK-Inhibitoren.

Die Autoren der Studie stellten auch fest, dass Daten aus der Mutationsanalyse auf die Notwendigkeit neuer therapeutischer Ansätze zur Überwindung der neu beschriebenen BTK-Inhibitor-Resistenzmechanismen hindeuten. Sie betonten jedoch, dass sich die Analyse auf eine kleine Stichprobe von Patienten konzentrierte, die eine Resistenz gegen Pirtobrutinib aufwiesen.
Nach Ibrutinib Resistenz und Venetoclax Rückfall welche Option ?
Acala- und Zanubrutinib sind dann wirkungslos und umgekehrt. Pi3K -Inhibitoren haben dann eine ORR von 46 % mit einer medianen Remission von 5 Monaten , über Nebenwirkungen ganz zu schweigen.
Gruß Alan

Antworten

Wer ist online?

Mitglieder in diesem Forum: 0 Mitglieder und 6 Gäste