Studie BTK Abbauer NX -2127

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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von NL » 08.12.2022, 06:05

Moin HH20,
ein Wirkstoff soll ja normalerweise nicht auf alle Proteine bzw. Kinasen wirken, sondern selektiv auf solche, die mit der Krankheit zu tun haben. Sehr vereinfacht könnte man wahrscheinlich sagen, dass die unvollständige Selektivität der Medikamente zu Nebenwirkungen führt.

Einen Schutz vor Resistenzen dürfte auch dieses Verfahren nicht bieten. Ich stelle mir das so vor, dass der Wirkstoff eine Bindung bzw. eine Wechselwirkung mit dem Zielprotein bilden muss. Wenn sich das Zielprotein verändern (=mutiert), kann diese Bindung / Wechselwirkung sich verändern bzw. unwirksam werden.

Die folgende Sudien werden das noch zeigen.

Gruss
Niko

HH20
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von HH20 » 07.12.2022, 20:37

Hallo Alan und Niko,

jetzt habe ich es besser verstanden.
Bedeutet das, dass keine Resistenz entstehen kann oder andere Proteine vorhanden sein/ entstehen könnten, die nicht mit NX 2127 abgeschaltet werden können und ein neues Medikament her muss?

Danke und Gruß

NL
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von NL » 07.12.2022, 19:14

Salut HH20,
die "üblichen" Inhibitoren blockieren die Zielproteine und damit den Signalweg. Hier scheint der Wirkstoff den Abbau des Zielproteins bzw. dessen Zersetzung einzuleiten. Im ersten Fall wird das Protein einfach abgeschaltet, im zweiten Fall wird das Protein abgebaut.
Ich kanns auch nicht besser erklären. Schau Dir mal bei Wikipedia die Erklärung des Proteasoms an, vielleicht hilft das beim Verständnis weiter.
Gruss
Niko

Alan
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von Alan » 07.12.2022, 16:13

Hallo Niko,

ich finde das ist eine sehr gute Abbildung mit großer Aussagekraft.

Hallo HH20,
der zielgerichtete Proteinabbauer , verbindet mit einem Linker eine BTK – Bindungsdomäne mit Cereblon ( CRBN ) einem Adapter Protein des E 3- Ubiquitin – Ligase – Komplexes. NX 2127 katalysiert die Ubiquitinierung und protesomalen Abbau von BTK.
Der Abbau von BTK liegt leicht über 90 % bei Subnanamolarer Konzentration.
Der – B- Zell. Rezeptor , BCR- Signalweg liegt zentral und spielt die entscheidende Rolle bei der B – Zell- Entwicklung und ist der Schlüsselfaktor für die Teilung und Überleben von CLL – Zellen.
Das gezielte Eingreifen in die Proteine des BTK – Gens ist das eine und das abbauen das andere und hoch wirksam.
Normales BTK – Gen liefert Anweisungen , Signale zur Herstellung von Proteinen namens BTK , die für die Entwicklung und Reifung von B- Zellen unerlässlich sind , um Antikörper zu bilden. Gehen diese Signale an klonale B- Zellen, sind sie der Antreiber der CLL.
Gene sind Bausteine des Lebens und enthalten DNA zur Herstellung von Proteinen , die Arbeit in Zellen erledigen. Mutationen in einem Gen, verändern die Anweisung des Gens zur Herstellung von Protein , das führt zu dem was wir haben.
Obi und Venetoclax haben mit BTK zunächst nichts gemein. Venetoclax greift in den Bcl -2 Proteine ein ( Fam. mit 25 Akteuren ) und nicht in BTK, aber die Vernetzung von BTK und Bcl -2 ist ein eigenes Thema. Obi räumt nur auf, legt keinen Schalter um und greift in keinen Signalweg der CLL ein.
Gruß Alan

HH20
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von HH20 » 07.12.2022, 12:26

Hallo Niko,

die Darstellung hatte ich auch gesehen, jedoch nicht verstanden.

Was ich nicht verstehe: ibrutinib/ Venetoclax binden an der gleichen Stelle. Wenn diese sich ändert, wirken beide nicht mehr.
NX 2127 macht etwas bestimmtes und das Blutbild normalisiert sich. Was genau macht es?
NX 2127 wäre auch eine Dauertherapie oder? Demnach muss dieses Medikament ja auch irgendwas zum Andocken nutzen, damit die CLL Zellen keine Signale mehr bekommen oder?


Mein einfaches Verständnis:

Obi dockt sich an die cll Zellen an und diese sterben ab.
Ibrutinib löst die cll Zellen und kann diese auch durch „blockieren“ des signalwegs absterben lassen.

NX 2127 funktioniert wie?

Danke und Gruß

NL
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von NL » 07.12.2022, 06:54

Moin, eine schematische Darstellung ist in der Firmenpräsentation zu finden. Seite 3. Hier hat man anscheinend keinen Hemmer entwickelt, sondern einen Weg, BTK abzubauen und so deren Wirkung "zu hemmen".
Gruss
Niko

HH20
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von HH20 » 06.12.2022, 19:22

Hallo Alan,

ich würde gerne verstehen, was BTK Abbauer bedeutet und wie NX -2127 wirkt.

ibrutinib und Venetoclax docken an einem bestimmten signalweg an, bis dieser signalweg mutiert/ sich verändert.

Was bedeutet BTK Abbauer an dieser Stelle? Wenn dieser signalweg nun nicht mehr zum andocken genutzt werden kann, passiert was genau mit Hilfe des abbauers (NX -2127)?

Danke im Voraus.

Gruß

Alan
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von Alan » 05.12.2022, 17:23

Zur Info ,
Kinase-tote BTK-Mutationen verleihen Resistenz gegen kovalente und nichtkovalente BTK-Inhibitoren, sind aber anfällig für BTK-Degrader im klinischen StadiumKlinisch relevantes Abstract-
Trotz hervorragender Ergebnisse für CLL-Patienten, die mit kovalenten BTK-Inhibitoren behandelt werden, erwerben viele Patienten letztendlich eine Resistenz aufgrund von Cystein-481-Mutationen in BTK. Nicht-kovalente BTK-Inhibitoren wie Pirtobrutinib sind gegen C481-Mutationen aktiv, aber anfällig für andere BTK-Mutationen (einschließlich L528W-, V416L-, M437R- und T474I-Mutationen), von denen die meisten auch eine Resistenz gegen kovalente BTK-Inhibitoren verleihen.
Obwohl BTK-Resistenzmutationen die Arzneimittelbindung behindern, machen wir hier die überraschende Beobachtung, dass Arzneimittelresistenzsubstitutionen bei L528W, M437R und V416L die enzymatische Aktivität von BTK deaktivieren und dennoch die Signalisierung von B-Zell-Rezeptoren (BCR) ermöglichen, was auf eine nichtenzymatische oder Gerüstaktivität hindeutet. In-vitro-Kinase-Assays von Wildtyp-BTK in voller Länge und 8 verschiedenen BTK-mutierten Proteinen zeigten, dass BTK C481R, C481F, L528W und V416L nahezu keine Kinaseaktivität aufweisen (Abbildung). Während BTK C481R/F-Mutationen kürzlich als Kinase-tot erwiesen wurden, sind diese mutierten Proteine immer noch von der Phosphorylierung von PLCγ2 Y1217, dem nachgeschalteten Substrat von aktiviertem BTK, abhängig. Im Gegensatz dazu fördern BTK L528W-, M437R- und V416L-Mutationen die BCR-Signalisierung unabhängig von der PLCγ2 Y1217-Phosphorylierung. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen führte die Expression von L528W-, M437R- und V416L-Mutationen in BTK-Knockout-DT40-Zellen nicht zu einer BTK Y223-Autophosphorylierung oder Phosphorylierung von PLCγ2.

Trotz der oben genannten Ergebnisse verstärkten BTK-Kinase-tote Mutanten die Signalisierung stromabwärts von BCR nach IgM-Stimulation mit intakter Aktivierung von AKT, ERK und hyperaktivierter Kalziumfreisetzung. Einzelzell-Transkriptomanalysen von BTK-Inhibitor-resistenten CLL-Zellen zeigten eine Hochregulierung der BCR-Transkriptionssignaturen, NFκB und IKZF2/3-Zielgene.

Um zu verstehen, wie Kinase-tote BTK-Mutanten die BCR-Signalisierung verbessern, führten wir globale Phosphoproteomik-, Kinobead-Assays und BTK-Immunpräzipitations-Massenspektrometrie-Studien in BTK-abhängigen menschlichen B-Zell-Lymphomzellen durch, die WT oder Kinase-totes BTK L528W exprimieren. Insgesamt zeigten diese Studien eine einzigartige physikalische Wechselwirkung von BTK L528W mit LYN und HCK sowie die Aktivierung dieser Kinasen und ihrer phosphorylierten Substrate im Vergleich zu WT BTK. Dies deutet darauf hin, dass PLCγ2-unabhängige BTK-Kinase-tote Mutanten BTK/PLCγ2 umgehen, um die BCR-Signalisierung über eine Gerüstfunktion des mutierten BTK zu aktivieren.

Um den Mangel an enzymatischer Aktivität in diesen mutierten BTK-Proteinen zu beheben, untersuchten wir Möglichkeiten, BTK zu eliminieren, anstatt es enzymatisch zu hemmen. Wir erzeugten NX-2127, ein potentes, heterobifunktionelles, oral bioverfügbares Degrader-Molekül, das sowohl BTK- als auch IKZF-Proteine in die Nähe des E3-Ligase-Adapterproteins Cereblon bringt und deren Ubiquitylierung und anschließenden Abbau auslöst. Wichtig ist, dass NX-2127 eine komplexe Bildung von CRBN und WT BTK sowie BTK C481S und T474I Mutanten induzierte, wie durch einen FRET-basierten biochemischen Assay gezeigt wurde. Tatsächlich gebundene NX-2127 WT und den Gatekeeper BTK T474I Mutanten mit ähnlicher Bindungsaffinität. In Übereinstimmung damit förderte NX-2127 den dosisabhängigen Abbau von WT BTK und jeder wiederkehrenden arzneimittelresistenten Mutante (BTK C481S, L528W, V416L, T474I und M437R). Darüber hinaus blockierte der Abbau von WT- und BTK-Mutanten die IgM-abhängige Stimulation der BCR-Signalisierung.

Die oben genannten Ergebnisse motivierten eine erste Phase-1-Studie am Menschen mit NX-2127 bei rezidivierenden/refraktären malignen B-Zell-Erkrankungen (NCT04830137). Ein exemplarischer CLL-Patient mit BTK C481R-Mutation, der unter Ibrutinib und Venetoclax fortgeschritten war, wurde dann mit Pirtobrutinib behandelt und entwickelte eine BTK L528W-Mutation. Die Behandlung mit NX-2127 normalisierte das Blutbild und unterdrückte sowohl BTK C481R- als auch L528W-mutierte Klone, die mit dem Abbau von >90% BTK und IKZF1 in CD19B-Zellen zusammenfielen (Abbildung).+

Diese Ergebnisse decken eine bisher nicht erkannte Funktion von arzneimittelresistenten BTK-Proteinen auf, die BTK enzymatisch tot machen, aber die Fähigkeit behalten, die BCR-Signalisierung über Gerüstfunktionen zu stimulieren, die PLCγ2 umgehen. Wichtig ist, dass jede der rezidivierenden BTK-Mutationen, die bei klinischer Resistenz gegen kovalente und nichtkovalente BTK-Inhibitoren auftreten, anfällig für die hier beschriebene neu entdeckte BTK-Degrader-Verbindung in klinischer Qualität ist, die derzeit in Phase 1b Dosiserweiterung bei CLL mit oder ohne BTK-Mutationen getestet wird.
Gruß Alan

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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von Alan » 02.12.2022, 15:41

Hallo HH20 ,
Meds. werden in Studien getestet, bevor sie zugelassen werden können. Die Studie NX-2127 ist eine Phase 1a/1b und es gibt 12 Standorte in den USA. Beginn der Studie war Mai 2021 und Abschlussdatum ist Nov. 2023.
Weitere Studien sind dort wo Pionierarbeit geleistet wird.
Abbau von Protein Genen die im Bcl-2 Komplex vorkommen und Bcl - 2 Inhibitor
BGB – 11417 Prof. Con Tam Australien.
Abbau von BTK Enzym Protein , um Resistenzen zu überwinden.
Nicht Kovalente BTK – Inhibitoren und kombinierter Kovalenter und nicht kovalenter BTK Inhibitor Bezeichnung Lp- 168.
bispezifische Antikörper die auf CLL – Zellen abzielen.
Gruß Alan

HH20
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von HH20 » 29.11.2022, 21:05

Hallo Alan,

das sind tolle Nachrichten, super!
Danke für Dein Update.

Ist dieses Medikament offiziell zugelassen und bei Resistenzen bei ibrutinib und Venetoclax die erste Wahl?
Ich kenne es nur von Dir aus diesem Beitrag.

Alles Gute weiterhin🍀

Gruß

Alan
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von Alan » 29.11.2022, 18:01

zur Info,
NUREX – 2127 Studie, einjähriges Jubiläum . CLL – Pat., Erstdiagnose 2009 , 11q Del. , IGVH Mutationsstatus nicht schlüssig. Update meiner zweiten klinischen Studie. Ich habe diesen BTK – Degrader am 11.November 2021 gestartet, jetzt bin ich hier , über ein Jahr später und es geht mir wirklich gut, abgesehen von anfangs Neutropenie und der Notwendigkeit , eine monatliche Neulasta Injektion zu bekommen , tendieren meine Blutwerte zu normalen Werten.
Hier sind meine aktuellen Blutwerte : Leukos 6100, Lymphos 1900, Neutrophile 4000, HGB 14,2 , Thrombos 135 000 , IgG 1050. Meine Ärzte sind ziemlich begeistert von diesem Med. und es wird nächsten Monat eine Präsentation über Nurex auf dem Hämatologenkongress geben.
Nach über 13 Jahren seit Diagnose und meiner fünften Behandlung, finden sie hier eine Liste meiner verschiedenen Behandlungen .
FCR 2010 alle 6 Zyklen, 2015 Ibrutinib nach ca. 3 Jahren entwickelt C - 481 Resistenz , Venetoclax 18 Monate hat bei mir nie wirklich gut funktioniert, Loxo- 305 20 Monate und CR erreicht , dann habe ich eine Mutation entwickelt, die das Med. umgangen hat.
NX 2127 – 12 Monate und zählen. Leider ist es nicht möglich, zu wissen ob durch FCR der 11 q Klon eliminiert wurde , oder für den Rückfall verantwortlich war, oder Subklone , CLL – Zellen ( Unkraut ) mit längeren Wurzeln.
Gruß Alan

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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von Alan » 12.08.2022, 16:59

Hallo HH20,
Kovalente BTKi wie Ibrutinib und andere binden an der Bindestelle C481 chemisch irreversibel permanent. Sie greifen in den BTK – Signalweg ein , wodurch CLL Zellen im Knochenmark , Lymphknoten und Milz keine Wachstumssignale mehr erhalten und in den Blutkreislauf ausgeschwemmt werden . Bei Beginn der Therapie schneller Anstieg der absoluten Lymphozyten Zahl ( ALC ) im Blut danach absterben der Zellen.
Die Langzeitwirksamkeit der BTKi wird begrenzt weil die Bindung nach und nach abreist und es zu einen reversiblen unterbrochenen Bindung kommt. Ein Rückfall ist erkennbar am ansteigen der ALC.
NX – 2127 wurde entwickelt um den Abbau über exprimierter BTK Proteine durch BTK – Gen auf Chromosom X zu demonstrieren und eine andere Modalität aufweist als aktuelle BTK i .
Die C481 Bindestelle ist nicht erforderlich und ohnehin unbrauchbar geworden. Der Wirkmechanismus von NX- 2127 , ist der Abbau und die Entfernung von BTK – Proteine in Zellen und soll Vorteile bringen sowie den Nachweis der Überwindung von Resistenzen . Man hofft, das dieser Ansatz für CLL Patienten nach Rückfall mit BTKi und BCL – 2 für die es ganz düster aus sieht , hilfreich ist.
E3 Ligase U. = Proteine Abbau ein normaler Prozess der beschädigte und unnötige Proteine entfernt. Ob Dauertherapie oder zeitlich begrenzt muss sich erst zeigen.
Ein vollkommener Abbau von BTK – Proteinen ist für mich nicht vorstellbar ,sonst haben wir woanders ein Problem

Vielen Dank für deine Nachfrage, mir geht es mit Venetoclax im Moment gut.
Gruß Alan

HH20
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von HH20 » 11.08.2022, 18:20

Hallo Alan,

Danke für die Neuigkeiten.

Bei BTK Resistenz verändert sich die Bindestelle dachte ich.
Dieses neue Medikament vermindert diese Resistenz bzw. „Dockt den inhibitor wieder ab“, damit dieser immer wieder andocken kann? Ich habe die Funktionsweise nicht verstanden.

Wie geht’s Dir? Wirkt Venetoclax gut?

Danke und Gruß

Alan
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Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von Alan » 11.08.2022, 16:11

Zur Info,
Nurix Therapeutics hat eine laufende Phase-1-Studie (NCT04830137) initiiert, um NX-2127, einen immunmodulatorischen oralen BTK-Inhibitor, zu untersuchen. Diese Studie, die erste von mehreren geplanten Phase-1b-Expansionskohorten zur Bewertung von NX-2121, wird sich auf Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) konzentrieren.

„Unsere Entscheidung, NX-2127 bei Patienten mit CLL weiterzuentwickeln, basiert auf den vielversprechenden Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik aus der laufenden Dosiseskalationsstudie der Phase 1a. Es besteht ein erheblicher ungedeckter Bedarf an einem therapeutischen Ansatz mit dem Potenzial, das wachsende Problem des Rückfalls aufgrund der Entwicklung einer BTK-Inhibitor-Resistenz anzugehen. Wir sind bestrebt, diesen Bedarf zu decken und sind ermutigt durch die neuen Daten, die das Potenzial des BTK-Abbaus zur Behandlung erworbener Resistenzmutationen sowohl für die Standardbehandlung als auch für neu entwickelte BTK-Inhibitoren belegen“, Robert J. Brown, MD, Executive Vice President of Clinical Development bei Nurix, sagte in einer Pressemitteilung.

NX-2127 ist ein oral bioverfügbarer Abbauer von BTK mit immunmodulatorischer Aktivität und wurde entwickelt, um Patienten mit rezidivierenden oder refraktären bösartigen B-Zell-Erkrankungen zu behandeln. NX-2127 nutzt den normalen zellulären Proteinabbaumechanismus, den E3-Ligase-vermittelten Ubiquitin-Proteasom-Weg, um den BTK-Abbau hervorzurufen.

BTK ist ein Enzym, das an der Entwicklung, Differenzierung und Signalübertragung von B-Zellen beteiligt ist und für das Wachstum und Überleben von Lymphom- und Leukämiezellen bei vielen bösartigen B-Zell-Erkrankungen entscheidend ist. BTK-Hemmer einschließlich Ibrutinib (Imbruvica) sind für die Behandlung von Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen zugelassen. Bestimmte Patienten vertragen diese Mittel jedoch nicht, und einige entwickeln spezifische Mutationen im BTK-Protein, die zu einer Arzneimittelresistenz führen können.

Der BTK-Abbau kann die Resistenz bei Patienten mit BTK-Mutationen überwinden. Darüber hinaus verursacht NX-2127 den Abbau von Transkriptionsfaktoren, einschließlich Ikaros und Aiolos, die an der Regulierung der T-Zell-Funktion beteiligt sind, was zu einer immunmodulatorischen Aktivität führt.

Diese multizentrische Phase-1-Studie soll die Sicherheit, pharmakokinetische, pharmakodynamische und vorläufige klinische Aktivität von NX-2127 bei Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen bewerten.

Die Ermittler führen die Studie in 2 Teilen durch. Der Phase-1a-Teil ist eine Dosiseskalationsstudie, in der Kohorten von Patienten einmal täglich ansteigende orale Dosen von NX-2127 erhalten, um die maximal tolerierte Dosis und/oder die optimale Phase-1b-Dosis basierend auf Sicherheit und Verträglichkeit zu bestimmen. Der Phase-1b-Teil ist eine Dosiserweiterungsphase, in der Kohorten von Patienten mit bestimmten Krebsarten NX-2127 erhalten, um die Sicherheit und klinische Aktivität der empfohlenen Dosis weiter zu bewerten.

Die Expansionskohorten der Phase 1b werden bis zu 40 Patienten mit CLL an klinischen Standorten in den Vereinigten Staaten aufnehmen. Die Prüfärzte planen, geeignete Patienten mit vorbehandelter CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom, Waldenström-Makroglobulinämie, Mantelzell-Lymphom, Marginalzonen-Lymphom, follikulärem Lymphom und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom aufzunehmen.

Alle Patienten erhalten NX-2127 einmal täglich in einer Dosis von 100 mg oral. Um für die Aufnahme in Frage zu kommen, müssen die Patienten mindestens 2 vorherige Therapien einschließlich eines BTK-Inhibitors erhalten haben.

In die Phase-1a-Dosiseskalationsphase der Studie werden weiterhin Patienten ohne CLL mit Dosierungen zwischen 50 mg und 300 mg oral einmal täglich aufgenommen.

Die Ausweitung auf CLL basiert auf den jüngsten positiven Daten aus der laufenden Phase-1a-Dosiseskalationsstudie von Nurix mit NX-2127. Die Ergebnisse der Studie zeigten einen klinisch bedeutsamen Nutzen, wie durch bestätigte Antworten des Internationalen Workshops zu CLL-Kriterien bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL definiert, die einen Median von 6 vorherigen Therapielinien erhalten hatten. Bemerkenswerterweise traten klinische Reaktionen bei Patienten mit BTK-Mutationen auf, die Resistenz gegen aktuelle kovalente und nicht-kovalente BTK-Inhibitoren verleihen.

Darüber hinaus erfuhren alle Patienten einen robusten und dauerhaften BTK-Abbau, und alle Patienten zeigten Hinweise auf eine immunmodulatorische Aktivität, die durch das E3-Ligase-Cereblon vermittelt wird. Alle Patienten zeigten auch biologische Aktivität bei der 100-mg-Dosis, was ebenfalls ein günstiges Sicherheitsprofil vermittelte.

"Wir. . .wird auf einer zukünftigen medizinischen Konferenz in der zweiten Hälfte des Jahres 2022 ein vollständiges klinisches Update bereitstellen“, schloss Brown.
Gruß Alan

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