Überblick
Der derzeitige Ansatz zur Behandlung der chronischen lymphatischen Hochrisiko-Leukämie (CLL) ist durch eine kontinuierliche Hemmung der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) in der Frontlinie gekennzeichnet. Bei jeder Therapielinie ist die Wahrscheinlichkeit, dass Patienten mit Hochrisiko-CLL fortschreiten, höher, was die Untersuchung neuerer therapeutischer Strategien und Kombinationen veranlasst.

Dr. John C. Byrd
Der Gordon und Helen Hughes Taylor Professor und Lehrstuhl
Abteilung für Innere Medizin
Universität von Cincinnati College of Medicine
Cincinnati, OH
Patienten mit Hochrisiko-CLL gehören zu der spezifischen Gruppe, die mit unseren derzeit verfügbaren Therapien Fortschritte machen kann, aber dies tritt bei der Minderheit der Patienten auf, wenn geeignete zielgerichtete Therapien eingesetzt werden. Hochrisikopatienten sind die Personen, für die Sie im Rahmen einer klinischen Studie vorab Kombinationstherapien in Betracht ziehen können. Wir müssen uns wirklich auf die Entwicklung neuerer Therapien und neuerer Kombinationen konzentrieren, da die Patienten mit aberrantem TP53 eine hohe Veranlagung für das Fortschreiten und letztendlich den Tod durch CLL oder damit verbundene Komplikationen haben.

Bei der Definition des Hochrisikos unterscheide ich nicht unbedingt zwischen dem Vorhandensein einer 17p-Deletion (del[17p]) an nur 1 Allel oder diesem zusammen mit einem TP53 auf dem anderen Allel in dem Sinne, dass beide Patientengruppen in der Front- und Zweitlinientherapie fortschreiten. Ein unklarer Bereich ist, wann nur eine TP53-Mutation ohne del(17p) existiert, da die Literatur etwas vage ist. In den meisten Behandlungsstudien gibt es nicht genügend solcher Patienten, um Rückschlüsse auf ihre Ergebnisse zu ziehen. Bei Patienten mit TP53-Aberranz wissen wir aus der Phase-3-Studie CLL14, dass die Gruppe, die die 12-monatige Behandlung mit Venetoclax plus Obinutuzumab erhielt, nicht so gut abschnitt. Sie würden diese Patienten auf einen BTK-Inhibitor der zweiten Generation (d. h. Acalabrutinib oder Zanubrutinib) verweisen. Man könnte Acalabrutinib plus Obinutuzumab in Betracht ziehen, was der Ansatz ist, der bei den meisten dieser Patienten in meiner Umgebung verfolgt wird, da die Phase-3-Studie ELEVATE-TN zeigte, dass die Behandlung einen Trend zu einem verbesserten progressionsfreien Überleben (PFS) im Vergleich zu Acalabrutinib allein aufwies.

Mehrere Studien untersuchen die intermittierende Therapie und/oder die Abbruchphasen der Behandlung und beobachten Patienten, wenn sie die Therapie absetzen. Das ist eine vernünftige Sache, aber vielleicht nicht für diese Hochrisikogruppe (dh wenn die Krankheit zurückkehrt, beginnt man erneut mit der Therapie). Es gibt eine laufende Studie am MD Anderson Cancer Center der University of Texas (NCT04505254), in der die intermittierende Therapie mit Acalabrutinib in Kombination mit Obinutuzumab bei nicht vorbehandelten Patienten getestet wird. Ähnliche Studien zum Absetzen laufen auch an anderen Standorten.

Schließlich können in der Hochrisikokategorie einige seltene genetische Merkmale mit dem Fortschreiten und/oder Nichtansprechen auf eine BTK-Inhibitor-Therapie assoziiert sein, die mit der Richter-Transformation in Verbindung gebracht wurden. Die Bedeutung dieser Ergebnisse ist nicht ganz klar, aber Miller et al. haben gezeigt, dass eine nahezu tetraploidie und ein komplexer Karyotyp mit aggressiveren Erkrankungen, Progression und der Entwicklung der Richter-Transformation assoziiert sein können.


Susan O'Brien, MD
Professor
für Hämatologie/Onkologie
, Medizinische
Fakultät der Universität von Kalifornien, Irvine
Irvine, CA
Bei Patienten mit TP53-Aberranz bevorzugen die meisten von uns in diesem Bereich eine BTK-Hemmer-Therapie gegenüber Venetoclax plus Obinutuzumab. Ibrutinib ist eine Standardoption für die Behandlung von Hochrisiko- und rezidivierter/refraktärer CLL. Ibrutinib wird jedoch mit kardiovaskulären und anderen Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die auf die Hemmung der Off-Target-Kinase zurückgeführt werden können. Acalabrutinib und Zanubrutinib sind selektiver für die BTK-Hemmung, zeigen eine geringere Off-Target-Kinase-Aktivität als Ibrutinib und haben ein günstigeres kardiovaskuläres Risikoprofil.

Eines der Probleme bei der Untersuchung von Hochrisiko-CLL an vorderster Front war die begrenzte Datenlage. Patienten mit Hochrisikomutationen machen in der Regel einen einstelligen Prozentsatz der Studienteilnehmer aus, es sei denn, die Studie ist auf eine aktive Anreicherung für solche Patienten ausgelegt. In Bezug auf die Erstlinienbehandlung der Hochrisiko-CLL lieferte die ELEVATE-TN-Studie einen direkten Vergleich zwischen Acalabrutinib allein und/oder in Kombination mit Obinutuzumab bei nicht vorbehandelten Patienten. Acalabrutinib mit oder ohne Obinutuzumab verbesserte das progressionsfreie Überleben signifikant im Vergleich zur Chemoimmuntherapie mit Obinutuzumab plus Chlorambucil. Bei allen Patienten war das progressionsfreie Überleben mit Acalabrutinib und Obinutuzumab besser als das progressionsfreie Überleben mit Acalabrutinib allein. Wenn man sich jedoch die PFS-Kurven der Hochrisikopatienten ansieht, nämlich derjenigen mit del(17p)- oder TP53-Mutationen, gibt es keinen Unterschied zwischen den 2 Acalabrutinib-Kurven, was enttäuschend ist. Das heißt, es ist enttäuschend zu schlussfolgern, dass die Zugabe des Antikörpers bei den Hochrisikopatienten keinen zusätzlichen Nutzen gebracht hat. Wir brauchen längerfristige Daten. Die Ergebnisse in CLL-Studien könnten nach 2 Jahren in eine Richtung aussehen und dann nach 4 Jahren ganz anders aussehen.

Jennifer R. Brown, MD, PhD
Direktor des
Zentrums für chronische lymphatische Leukämie Ärztin
Dana-Farber Cancer Institute
Worthington und Margaret Collette Professorin für Medizin auf dem Gebiet der hämatologischen Onkologie
Harvard Medical School
Boston, MA
Patienten mit Hochrisiko-CLL im Frontline-Setting können als Patienten mit TP53-aberranter Erkrankung beschrieben werden; Die Rolle des komplexen Karyotyps bei der Definition des Hochrisikostatus in Abwesenheit von TP53-Aberranz ist noch unklar. Bei Patienten mit del(17p)- oder TP53-Störung ist der aktuelle Ansatz in der ersten Linie eine kontinuierliche BTK-Inhibitor-Therapie. In Bezug auf den potenziellen Nutzen der Gabe von Obinutuzumab bin ich mir nicht ganz sicher, ob sich bei längerer Nachbeobachtung kein Nutzen ergeben könnte. Ich denke, dass es eine Reihe von Datensätzen gibt, die auf das Konzept hindeuten, dass eine tiefere Remission in dieser Patientenpopulation von Vorteil sein könnte. Hoffentlich werden wir im Laufe der Zeit mehr Daten dazu erhalten.

Wie Dr. Byrd andeutete, gibt es einige Untersuchungen, die zeitlich begrenzte Therapien für diese Patienten evaluieren. In der deutschen CLL2-GIVe-Studie wurde die Therapie mit Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax bei zuvor unbehandelten Patienten mit del(17p)- und/oder TP53-Mutation getestet. Die meisten Teilnehmer beendeten die Therapie nach 15 Monaten, und das 3-Jahres-PFS betrug immer noch 80%.

Hier an unserer Einrichtung haben wir eine Phase-2-Studie mit drei Medikamenten mit Acalabrutinib anstelle von Ibrutinib (d. h. Acalabrutinib, Venetoclax und Obinutuzumab [AVO]) bei nicht vorbehandelten Patienten mit und ohne TP53-Aberration durchgeführt. Nach 16-monatiger Behandlung stellten wir fest, dass die Raten der nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung im Knochenmark (BM-uMRD) zwischen der Gruppe mit TP53-Aberranz (83% BM-uMRD) und allen Patienten (86% BM-uMRD) tatsächlich vergleichbar waren. In dieser Studie können sich Patienten mit BM-uMRD dafür entscheiden, die Therapie abzubrechen und sich alle 3 Monate einer MRD-Überwachung zu unterziehen, mit der Option, bei einem frühen MRD-Rezidiv erneut zu behandeln. Dies ist der Weg, es zu tun; Wenn wir eine zeitlich begrenzte Kombinationstherapie für Patienten mit Hochrisiko-CLL anstreben, bevorzuge ich einen investigativen Ansatz, bei dem uMRD behandelt, danach genau überwacht und möglicherweise eine frühzeitige erneute Behandlung in Betracht gezogen wird. Obwohl dieser Ansatz derzeit auf klinische Studien beschränkt ist, ist er ein vielversprechender Weg, um die Ergebnisse für diese Patienten zu verbessern.

Meine Meinung bei Hochrisiko CLL : Pat. Trisomie 12 IGVH unmutiert Notch 1 Mutation und Oberflächenmarker CD 49d

Gruß Alan