Re: CLL LIVE 2015
Verfasst: 11.06.2015, 00:31
Hier nun eine Übersetzung der Rede von Prof.Dr. Keating, die, nach meiner Meinung, sehr interessant und vielversprechend für viele CLLer ist.
Die Rede von Prof. Hallek kann ich demnächst zusammenfassend übersetzen.
Dr.Michaerl Keating
CLLLIVE 2015 Niagara Falls
(freie Übersetzung der in Englisch gehaltenen Rede)
Die Leukämie Society kümmert sich nicht nur um Leukämie Patienten, sondern auch um Kinder. Als ich gerade hier herein kam, dachte ich an eine Kindergruppe, aber dann, doch eher, es müssen wohl die Großeltern der Kindergruppe sein, die sind wichtiger.
Eines der störenden Dinge, Dr. Hallek zuzuhören ist, immer wenn er spricht versuche ich herauszufinden, ob ich von einem GO-GO zu einem SLOW Go geworden bin und ob ich mich in den nächsten paar Jahren als ein NO GO enden werden. Das ist eine nachdenkliche Erfahrung.
Vor einigen Jahren war Prof. Binet mit seiner französischen Cooperative-Group eine der herausragenden Gruppe in der Welt, besonders wegen seiner einzigartigen Persönlichkeit. Aber nun sind die Deutschen die Nr. 1 „Cooperative Group“ in der Welt geworden und das, ehrlich, wegen der Bemühungen von Dr. Hallek, der wirklich ein herausragender Organisator ist und uns international geholfen hat, eine große Zahl dieser Programme auf die Beine zu stellen.
So, dieser lustige Titel in Anführungsstrichen – ist dieses „CURE“ Dingen! In der Einleitung wurde erläutert, das CLL die am häufigsten anzutreffende Leukämie in der Welt ist. Im nächsten Satz aller Publikationen geht es dann weiter damit, dass die Krankheit nicht heilbar sei. Das betrifft auch Kinderleukämie, obwohl Kinderleukämie heute mit Routine geheilt werden kann. Lassen Sie mich deshalb sagen, dass diese nicht heilbaren Krankheiten anhaltbar sind, bis wir die richtige Behandlung dafür gefunden haben.
So, viele von Ihnen sind sehr glücklich zurzeit, da die Krankheit kontrolliert ist und Kontrolle der Krankheit ist gut, aber das Ausmerzen der Krankheit wäre besser. Und wenn wir Sie dann wieder in eine Normalsituation bringen können, wäre das noch besser.
Sehen Sie, dies ist das FCR Programm hier und der Grund dafür, dass ich es zeige macht Sinn, denn der „allcolating agent“ „Cyclophosphamid ist das flexibelste Medikament dieser Gruppe, flexibeler als Bendamustin. Dazu unterbricht Fludarabin die DNA Reparatur in den Krebszellen, so dass diese nicht effektiv dem „allcolating“ Medikament entkommen können und Fludarabin dann dort sehr potent wirken kann.
Niemand erwartete dann die Hinzunahme von Rituximab als so dramatisch, wie sie ist, im Verbessern des Erfolges. Ich habe ein paar DIAs aufgebaut, die in den nächsten Tagen dann auch veröffentlicht werden, Dies sind die derzeitigen Kurven der (PFS)progressionsfreie Zeit und des Überlebens der ersten 300 Patienten, behandelt nach dem FCR Programm.
Wie Sie in den bisherigen Kurven sehen konnten, zeigten die jeweils PFS und OAS in Wochen oder Monaten. Wie sie sehen können, zeigen die Kurven mittlerweile Jahre. Es war bis zur Entwicklung des FCR Programms ein medianes Überleben in Klinischen Studie von ca. 5-6 Jahre und, wie Sie nun sehen, ist das mediane Überleben dieser Gruppe bisher nicht erreicht. Das mediane Überleben ist erreicht, wenn 50% der Patienten gestorben sind und so sieht die Kurve jetzt aus.
Gefragt, was die Zacken dort bedeuten, kann man erklären, dass dies die Patienten sind, die noch lebten, als wir ihnen folgen konnten. und immer dann, wenn die Kurve weiter nach unten geht, ist der gegenteilige Effekt eingetreten. Das ist die Art und Weise, wie die Kurven zu sehen sind.
Das damalige „progession free survival“ war damals 3 Jahre im Durchschnitt und ist nun 6 Jahre. So, Erfolg!!. Wie Sie sehen können, in der PFS Gruppe, außer einem Patienten der nach 10 Jahren starb, fast haben alle, die nach 10 Jahren noch progressionsfrei waren, diesen Zustand noch immer.
Wenn wir nach dem eigentlichen Grund hierfür schauen, wie Dr. Hallek schon illustriert hat, die Patienten, die einen mutierten Immunglobulin Status haben, dies ist ein normaler Zustand der meisten CLL Patienten, haben einen herausragende Überlebensaspekt. Das heißt, 60-65 % der Patienten haben keinerlei Anzeichen weiterer Erkrankung gehabt und wenn wir prüften, ob wir Leukämie Zellen in einem 1/10000 Teil des Blutes finden, war da nichts mehr.
So, deshalb ist die Definition von „heilbar“ neu zu bewerten
Wenn wir also die Patienten am Anfang des FCR Systems gefragt hätten, ob eine Definition von 10 -16 Jahren ohne weitere Krankheitszeichen eine akzeptable Definition von Heilung gewesen sei, ich bin sicher, die meisten hätten JA gesagt.
Der Fakt, dass die meisten CLL Erkrankten bereits im fortgeschrittenen Alter sind zeigt, dass diese eine sehr lange Zeit hatten ohne Anzeichen weiterer Erkrankung. Wie Sie auch in der blauen Kurve sehen können, ist da ein unbarmherziger Abfall in der Zeit des Behandlungsabbruchs oder PFS. Dies ist eine Gruppe von Patienten, für die wir wirklich neue Initiativen entwickeln müssen.
Diese Zahlen wurden erstellt, bevor die Ära der FISH Analyse möglich war – FISH bedeutet Floreszenz in situ hyperdisation – Das Problem ist, dass CLL Zellen sich nicht teilen, wenn sie aus dem Knochenmark extrahiert werden, weshalb Sie keine Genetik.Analyse der Chromosomen machen können, weil sie nicht erkennbar sind. Man kann sie nicht zählen. Sie müssen verschiedene Sequenzen entwickeln die man auf die Zellen legen kann um dieses fluoreszierenden Punkte erkennen zu können und die Anomalitäten, der Chromosomen, die Dr. Hallek benannt hat, wie 11, 12, 13 und 17, können so bestimmt werden.
Seit der Zeit seit 2004 an haben wir diese Informationen vom größten Teil der Patienten und seitdem versuchen wir, die Wirksamkeit des Programms zu verbessern. So, wir verdreifachten die Dosis von Rituximab, aber es wurde nicht besser, wir gaben zusätzlich Mitraxantrobe?? – anhand Studien unseres Lab einer spanischen Studie - , aber es besserte sich nichts, wir gaben zusätzlich Alemtuzumab oder Campath, aber es wurde nichts besser, auch gaben wir GMSCF, aber nichts besserte sich.
So, seit der Zeit haben wir wieder an ursprünglichem FCR Programm festgehalten.
So, die Zeit bis zum Failure (Relaps) aufgeteilt nach den einzelnen FISH Gruppen ist hier illustriert und zwar unabhängig, ob sie mutiert oder unmutiert waren. Das war für uns der Test, ob die Mutationsanalyse richtig ist. Die Top Kurve hat die Mutationen, wie sie sehen können. Nach einiger Zeit beginnt die Kurve abzuflachen und hat ein ähnliches Ergebnis, was wir vorher gesehen haben. Wir haben in der Pink Gruppe die Patienten, die herausfallen und zu anderen Behandlungen übergehen. Die grüne Gruppe hat Anomalitäten in Chromosom 11, und obwohl sie – wie Dr. Jonston erläuterte – ein gutes Ansprechen haben und auch MRD negativ werden, kommt ein „relapse“. Da sind weitere Patienten mit anderen Untergruppen die, wie man sieht, auch weiterreichen.
Und nochmal, weil die Patienten immer wieder auf die Behandlung ansprechen. Eine Menge Patienten mit unmutiertem IGHV spricht sehr gut an und kann immer wieder eine neue Remission bekommen.
Lediglich die Gruppe mit Anomalitäten in Chromosom 17, die eine spezielle Gen Funktion P 53 haben, kann man als sehr separat bezeichnen.
Aber das gute an den neuen Substanzen wie ABT199, Ibrutinib oder Idelalisib ist, dass sie ebenso auch bei den Patienten mit Deletion 17p wirken. So, diese Patienten haben deshalb auch ein besseres Ergebnis. Die nächste Zielgruppe ist diejenige mit Deletion des Chromosoms 11 um zu versuchen, dass wir auch hier kein weiteres Auftreten der Krankheit bekommen.
So, warum wollen wir nun weg von der Chemo, obwohl wir so guten Fortschritt machen. Eines der Probleme ist, dass die Patienten, die schließlich sterben an CLL fast zur Hälfte assoziiert mit einem weiteren Krebs sind. Die Frage ist, hat die CLL den weiteren Krebs beflügelt oder haben Patienten mit CLL eine größere Neigung zu Krebs. Beides ist zum Teil richtig. Es ist wohl von einem Drittel höherer Wahrscheinlichkeit vergleichen mit anderen Menschen bei allen Arten von Krebs, außer der ALL Transformation, die bei ca.4-5 % der Patienten, die mit FCR behandelt wurden auftrat. Das passiert nicht, ohne die vorherige Chemo.. Und die Richters Transformation die übergeht in ein …?. Zell Lymphom, gibt es sehr selten, außer sie wurden mit Chemo behandelt. So, fast ¾ der Patienten die während der ersten Remission sterben, tun dies wegen anderer Komplikationen.
So, etwas was wir nun tun bei den Patienten, die älter als 65 J. sind ist, wir gucken was passiert ist in die Ära ab 2008 und sagen, ok, wenn wir wegkommen von der Chemotherapie und wenn wir eine Behandlungsform verfügbar haben , und dann behandeln mit Antikörper , wie Sie unten sehen können oder Lenalidomide , d.h. Revlamid, oder einige der neue Target Inhibitoren, verglichen mit der Zeit, als wir diese Optionen nicht hatten und wir mit FCR behandelten, hat sich da etwas Gutes geändert? Wir sehen, die Zahlen bei soliden Krebsarten haben sich nicht geändert. Das ist ähnlich wie der Teil der soliden Krebsarten, die der CLL zuzurechnen sind. Aber wir haben eine signifikante Verminderung in Richters Transformation, wenn wir keine Chemotherapie anwenden, und wir haben eine Verbesserung der Wahrscheinlichkeit, keine AML/MDS zu entwickeln.
So, wir beginnen die Patienten zu identifizieren, die Risiken haben, die Komplikationen zu entwickeln,, sodass wir mehr und mehr von Chemotherapie wegkommen.
Nachdem wir das nun alles analysiert haben sehen wir, was sind die Dinge die Probleme machen – und Michael Hallek nannte einige, nämlich, die älteren Patienten tolerieren die Chemoimmuntherapie nicht so gut. Das heißt nicht, man kann sie nicht damit behandeln, denn Gruppen in Israel oder Australien haben die Intensität modifiziert und die Dosierung reduziert oder die Zeit zwischen den Zyklen. Die Patienten tolerieren das echt gut und haben ein gutes Ergebnis. Aber wir haben das Problem mit den genetischen Veränderungen, was wir noch nicht gelöst haben, oder das Problem mit den „second cancers“ ist auch noch nicht gelöst.
Aber ein anderes ist es, wenn wir mit der CLL Behandlung beginnen, wird die Immunfunktion jeweils gestört. Fast immer sind alle Elemente des Immunsystems in gewisser Weise herabgesetzt. Das heißt nicht, dass sie als Zeitbombe herumlaufen oder eine fürchterliche Infektion bekommen, weil Gott sehr gut zu uns war und eine Menge von zusätzlichen Faktoren in unseren Körper eingebaut hat. Obwohl die Abwehr in einigen Teilen herabgesetzt ist, besteht nur ein sehr geringes Risiko, eine starke Infektion zu bekommen.
Aber ein entscheiden Dinge die wir tun müssen, um die Leukämie Clone verschwinden zu lassen oder eben die Familie der CLL Zellen sind, wie können wir das Immunsystem wieder aufbauen. Und das ist etwas, was wir nun einsetzen und wir haben nun eine wahrscheinlich effektive Art das Immunsystem bemerkenswert zu verbessern, und zwar in den nächsten ca. 18 Monaten.
Nun, wir haben eine Anzahl von verschiedenen Möglichkeiten, wie wir das tun können, nämlich
Wir haben die BCL Rezeptoren wie Ibrutinib, Idelalisib,
die IMID (Immun modulierenden Drugs) wie Lenalidomite
und ein neues Medikament, was auf den Markt kommt, welches 10 mal effektiver ist, um das Immunsystem wieder aufzubauen.
Wir können rationale neue Kombinationen entwickeln, wie das z.B. zwei Ärzte in unserem Laboratorium tun in großer Menge. Aber bevor wir postulieren, das Patienten mit Chemoimmuntherapie geheilt werden können müssen wir sagen, dass die einzige Möglichkeit dazu eine Allogene Stammzellen Transplantation ist. Und es ist heilbar, weil wir ein neues Immunsystem übertragen und das Immunsystem dann die Leukämie Zellen abtötet, weil sie als FREMDE identifiziert werden.
Die Frage ist deshalb, können wir dem eigenen Immunsystem beibringen, das zu machen, was ein fremdes kann. Und dies zu tun kann ich Ihnen sagen, ist nun unsere Verpflichtung, dies in den nächsten 1 ½ bis 2 Jahren in den USA zu unternehmen.
Und da ich nun auch schnell auf die 75 zugehe – es gibt leider nichts, was gut dagegen wirkt – muss ich jetzt hart arbeiten, da ich ansonsten verlassen werde und in der Ecke im Schaukelstuhl sitzen muss, um Rotwein zu trinken und Krimis zu lesen.
Lenalidomite wird stark ignoriert, und das ist, weil der Hersteller nicht sehr interessiert an CLL war. Ich finde, es ist ein faszinierendes Medikament und es sehr effektiv in der Behandlung des MDS und Multiple Myeloma .
Wenn Sie mit einer geringen Dosis starten, - in der Erstbehandlung kamen die Berichte aus Toronto, dass damit eine sehr gutes Ansprechen erreicht wurde -, ist es eine orale Medikation und was interessant ist, dass anders als bei der Chemoimmuntherapie, wo die „unmutierten“ Patienten einen schlechteren Verlauf haben, haben die Patienten mit einem unmitierten IGHV hier eine bemerkenswerte Überlebensrate. Es besteht kein Zusammenhang des Status des IGHV beim Überleben etc. bei den Patienten, die mit diesen, das Immunsystem modulierenden Medikamenten behandelt werden.
Und wie heute Morgen bereits erläutert, die Verbesserung bei den Immunglobulin Levels, welches ein Aspekt in CLL ist - die normales B-Zellen produzieren kein Gamma Immunglobulin – die IgM und IgG Werte verbessern sich mit der Zeit. Das ist ein Element, was wir bereits können. In einer der Diskussionen heute Morgen wurde gefragt, haben wir ein gutes Ansprechen auf Impfungen? Wir haben das geprüft bei Patienten nach Beendigung der Behandlung und haben zusammen mit Lenalidomite eine Gruppe „Impfung“ installiert, um zu sehen, ob die Antikörper sich verbessern, ebenso bei Pneumokkoken Impfung.
So, wenn wir können nun sehen, wenn die Patienten keine FCR Behandlung bekamen, .ist erkennbar es ist bei den alternativen Behandlungen, wenn überhaupt, eher eine Verbesserung im Ergebnis. als eine Verschlechterung entstanden.-
So, um nun wegzukommen von der Theorie „one size fits all“ denke ich, wir müssen feststellen, welche Hintergründe und Genetics vorhanden sind, um diese speziell berücksichtigen können.
In der letzten Zeit können wir erkennen, dass wir begonnen haben, Patienten anders als mit Chemo zu behandeln. Sie erkennen seit 2004 die Anzahl der Patienten in blau und sehen den Prozentanteil der mit Chemo behandelten in Rot.
Eines der Probleme, die wir haben ist, dass die neuen Medikamente unter der Kontrolle der Pharmazeutischen Industrie stehen, sehr, sehr teuer sind, weshalb die Versicherungsgesellschaften es nicht mögen, Entwicklungsstudien zu veranlassen, bei denen Kombinationen mit teuren Medikamenten gemacht werden. Deshalb haben wir nicht die Flexibilität die wir möchten, um zu dem Punkt zu kommen, dass wir alle Patienten weg von Chemoimmuntherapie bekommen. Das ist etwas , was wir in Nordamerika über und unter Niagra Falls (US und Canada) tun müssen, um unsere Behörden zu gewinnen, dass wir eine Menge Medikamente haben, um unseren Forschern die Möglichkeiten zu geben, die sie brauchen, nämlich unabhängig von Versicherungsgesellschaften.
Hier noch einige Hintergründe zu den Patienten mit einem Überleben von mehr als 10 Jahren, die Gruppe in Winnipeg hatte 100-200 Patienten und wir hatten 470. Wir erkennen die Patienten, die Krebs hatten vor der CLL – wenn Sie andere Krebsarten hatten, ist es mehr wahrscheinlich, CLL zu bekommen, als wenn sie keine Krebskrankheit hatten, aber es sind nur einige spezielle Krebsarten So, wir haben in MD Anderson eine Klinik in der Klinik eröffnet, für die Nachbetrachtung der Patienten, die jedes Jahr einen Krebs Screening Test machen müssen. Wir schauen auf deren Hautkrebs oder Melanome, und prüfen, ob wir deren Entwicklung unterbinden können.
So, nun die WUNDERMEDIKAMENTE, wir haben sie hier aufgelistet, Ibrutinib und Idelalisib wurden genehmigt, Obinutuzumab, der neue Antikörper, über den Dr,.Hallek sprach, und auch ABT199 , keines ist frei von Herausforderungen. Das heißt nicht, dass da Probleme sind, sie müssen nur erkannt werden. Ca. 5 % der Ibrutinib Patienten entwickelt eine neue „atrial fibrulation“ und der Reflex ist, das man es korrigieren muss, aber unglücklicherweise, Ibrutinib ist assoziiert mit Throbozytose und die Patienten haben eine „Platelet disfunction“ und ein Korrigieren ist eine Herausforderung.. Die Patienten entwickeln auch selten eine Richters Transformation.
Idelalisib hat GI Problems und Knochenmark Infiltrtionen
Bei ABT199 beobachten wir als Hauptgrund des Abbruchs die Transformation zur Richters.
So, wie gesagt, Ibrutinib kam aus einer Reihe von Studien, es unterbricht das Enzym BTK (Brutons Tyrosine Kinase). Bruton beschreibt einen Defekt kleiner Jungen, die mit einer Mutation im Gene die dieses Enzym BTK nicht entwickeln können und damit keine B-Zellen oder Gamma Globulin. entwickeln Und Ibrutinib wurde entwickelt, um die aktive Entwicklung des speziellen Enzyms zu unterbrechen. Es stellte sich heraus, dass es bemerkenswert Effektiv ist. Das Protein rechts davon ist PI3Kdelta wird unterbrochen von Idelalisib.
Ibrutinib ist ein sehr effektiver Unterbrecher, wenn es eine totale Bindung findet, und wie erklärt, aber wenn Sie eine Mutation im Gene haben, können die Andockungsseiten durcheinander geraten, so dass es nicht komplett andockt. Das ist ein Mechanismus der Resistenz, aber nicht der Einzige.
So, wir lernen noch immer, wie diese Medikament am besten wirkt und welche effektivste Dosierung gebraucht wird.
Wie schon gesagt wurde, geht die absolute Zahl der Lymphozyten oft nach oben, manchmal recht dramatisch, wie hier gezeigt, von 20.000 auf 65.000, um dann graduell abzuflachen in geraumer Zeit.
Die anderen Bilder zeigen in der rechten Seite große Lymphknoten in der Armbeuge und in der unteren nach einigen Monaten, sind alle verschwunden.
Die bemerkenswerte Sache ist, wie schnell die Lymphknoten verschwinden. Es gibt eine große Vielfalt darin, wie lange die Zellen zirkulieren und das ist abhängig vom Grad der Genetic, via FISH Test, Trisomien gehen nach oben und eine Woche später dann wieder runter
Und andere bleiben vorhanden für 12-18 Monate.
So, nochmal, das ist, wie wir die Dinge erlernen. Aber das Erfreuliche ist, wie viele Patienten darauf ansprechen. Sie können sehen, dass sogar in der ersten klinischen Studie, im Phase i/ii, erreichten wir eine Ansprechrate Rate von 80+% was bis dahin niemals erreicht und die Investigatoren dachten dann, das die unabhängigen Prüfer zu hoch lagen und haben es auf 65% festgelegt, Aber nachdem wir sichergestellt hatten wie das Medikament am besten genutzt wird, war die Ansprechrate höher als 80% bei fast allen Patienten. Wie Sie sehen wurde bei der blauen Linie das Medikament als Erstlinien Therapie gegeben, nur ein Patient von Dr. O Brain’s fiel raus, und entwickelte Richters Transformation. Es sieht also so aus, dass man sehr lange Kontrolle erzielen kann, wenn man es als Erstlinie gibt. Bei den Relapse/Refractory Patienten, die schon mehrere Behandlungen vorher hatten, oder ein kurzes Ansprechen oder die Krankheit kam zurück, ist gezeigt in der braunen Kurve. Es geht da weiter bergab und ist meistens begründet mit Patienten mit 17p del.
Ein weiteres Problem was wir haben liegt darin begründet, dass eine Menge klinischer Studien, die wir auflegen, werden entwickelt von den Gesellschaften mit den staatlichen Regulierungsbehörden, und die Behörden sagen, wir werden ihr Medikament prüfen, wenn sie es gegen x oder y testen.
Und dann wurde es getestet gegen einen Antiköper (intravenös) Ofatumumab oder Azzera, und dies war eine nachhaltige Studie und das progressionsfreie Überleben war offensichtlich der Endpunkt. Deshalb war die Studie dramatisch zu Gunsten von Ibrutinib ausgefallen in der oberen Kurve. Das Überleben zeigte keine dramatische Differenz, aber eine signifikante Differenz denn die meisten Ausfälle zeigten sich bei denen, die von der oberen Kurve zur unteren wechselten innerhalb 3 – 7 Monaten. Das lag an der Schwerfälligkeit, wenn Patienten herausfielen oder zu den Antikörpern wechselten, einem Medikament, von dem wir wussten das es besser war. Aber, wir mussten da durch. Aber, wie sie sehen können, diesen Patienten geht es weiterhin sehr gut.
Wenn Leute sagen, Patienten mit einer 17p Deletion haben immer einen schlechten Verlauf, ist das nicht wirklich wahr.
Wie sie sehen, in unserer Studie mit Ibrutinib, die wir letztes Jahr auf ASH 2014 vorgestellt haben, die grüne Kurve sind die, mit 17 p del und die anderen sind die 11g del und dann alle anderen. Dort waren keine Unterschiede. Und die 11q del sprechen sehr gut an, aber die 17p del sprechen nicht gut an.
Wir sahen uns die Beschädigungen der Chromosomen aller Patienten in der Studie an und die Patienten, mit den meisten Beschädigungen sind die mit einem komplexen Karyotype hatten, deren Verlauf war schlecht. Und die meisten der 17p del Patienten haben DNA Beschädigungen und einen schlechten Verlauf. Die Patienten mit 17p, die nicht so viele Beschädigungen der DNA hatten, hatten den gleichen Verlauf wie alle anderen.
So, wir haben uns verabschiedet von den konventionellen Messungen der Genetics im Knochenmark, weil das nicht unbedingt sehr hilfreich war, und wir glauben nun, aus diese Gruppen besser herauszufinden, welche Patienten mit 17p eine bessere Prognose haben.
So, zum Schluss einige Zusammenfassungen über Ibrutinib.
Es ist sehr gut, um den totalen Wert an CLL herabzusetzen. Weil der Anteil an CLL Zellen im peripheren Blut nur etwas 2% der CLL Zellen beträgt.
Der Rest der Zellen ist im Knochenmark, in der Milz, den Lymphknoten etc. und weil diese so dramatisch schmelzen, verringert sich auch der Anteil an CLL dramatisch. Ich habe schon erläutert, dass wir eine Verbesserung der 17p Patienten haben.
Es ist sehr, sehr selten, dass man keine weiteren leukämischen Zellen findet. Es bleibt immer ein kleiner Teil dieser Zellen übrig. Ich glaube es ist unser Anspruch, nun diese auch verschwinden zu lassen und der effektivste Weg ist der, dem Immunsystem der Patienten zu lehren, dies zu übernehmen.
Wir haben eine Studie mit Idelalisib und Rituximab gemacht, gegen Rituximab allein. Ich habe die Studie gehasst und mich geweigert, Patienten daran teilnehmen zu lassen, , weil ich wusste, dass der Kontrollarm (Rituximab) ineffektiv war. Es wurde auch bestätigt, dass er ineffektiv war, wie man an der roten Kurve sehen kann. Ein Großer Vorteil im Idelalisib Arm und wir konnten die Patienten früh genug mit Idelalisib weiterbehandeln. Und unglücklicherweise, müssen wir Idelalisib mit Rituximab verbinden, wie Dr. Johnston gesagt hat. Immer dann wenn wir Rituximab dazu nehmen müssen, weil die FDA uns das sagt, kostet das jeweils $ 50.000. Ich denke, wir müssen das nicht unbedingt machen.
Ich denke, Michael Hallek hat bereits Obinutuzumab vorgestellt , wie effektiv das ist, Wenn wir Rituximab mit Chlorambucil kombinieren (links) gegen GO101 oder Obinutuzumab, mit Clorambucil, gibt es einen sehr signifikante Unterschied im Ansprechen und der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.
PFS bedeutet, wie Dr. Johnstone erklärt hat, die Zeit vom Start des Ansprechens bis zum erneuten Anwachsen der Krankheit. Wir glauben, dass Obinutuzumab das beste Antikörper Medikament ist, dass auf die CD 20 Zellen gerichtet ist, die auch von Rituximab attackiert werden, das auf der Oberfläche der CLL Zellen vorkommt.
Noch mal, um zu dem Punkt zu kommen, wo wir keine übriggebliebenen Leukämie Zellen finden können (MRD -) ist dieser Antikörper besser als Ibrutinib. Der ist also mehr effektiv das zu schaffen. So wenn Sie kein Ibrutinib bekommen können, sind da einige Antikörper, die Ihnen erstmal weiterhelfen, bis wir Medikamente entwickelt haben, die besser sind.
Eine weitere Studie mit Ofatumumab gegen Chlorambucil und Ofatumumab. oder Azzera. Es hat ein gleiches Ergebnis wie bei Obinutuzumab, nämlich ein besseres, verglichen mit Chlorambucil alleine. Was hier fehlt ist ein Arm, Ofatumumab allein, denn Ofatumumab allein wäre besser als Chlorambucil allein.
Wir wissen, dass Chlorambucil dazugegeben werden kann, es ist ein alkalisches Medikament, es wird oral verabreicht, es ist billig… Ich liebe es. Aber…Es zerstört DNA, es kann zweiten Krebs verursachen. Es wäre also besser gewesen, den dritten Arm zu zeigen, ob Chlorambucil irgendetwas Schlechtes gemacht hat, Ich bin mir nicht sicher.
So, nun zum Standard bei „watch and wait“.Ich würde Sie ermutigen, in der Watch and wait Gruppe zu sein. Es besteht eine sehr gute Prognose. Ich weiß dass es nicht gut ist zu wissen, eine tickende Krankheit zu haben, aber ich ermutige sie geduldig zu sein, denn in einigen Jahren werden wir in der Lage zu sein, diese Krankheit zu besiegen.
Wenn wir nun die Patienten ansehen, sehen wir bei jungen und fitten Patienten dass es anerkannt ist, FCR ist besser als BR, BR ist besser als Fludarabin und Rituximab und die Frage ist, was machen wir als nächstes.
So, das Medikament ABT 199 zum Beispiel. Wenn Sie behandeln mit Ibrutinib, da bleiben genügend Zellen zurück, Sie haben dann eine Mixture aus CLL Zellen und normalen B-Zellen. Die normale B-Zelle lebt im Schnitt sieben Tage, die CLL Zelle lebt im Schnitt 100 Tage, und bleibt am Leben durch Proteine wie BCL2. Was nun passiert mit ABT 199 ist, es blockt die Überlebensfamilie von Zellen. Was wir also derzeit machen müssen ist, Patienten in die Klinik legen, ihnen eine 20 mg Tablette geben und ihnen sagen, sie sollen eine Zeitung lesen. Alle paar Stunden checken wir das Blut um sicherzustellen, dass die Zellen nicht zu schnell absterben, das ist gefährlich, und am nächsten Tag können sie das Hospital verlassen. Ihre Lymphozyten sind um 50% gesunken, die Lymphknoten sind geschrumpft um 30-50 %. Dann erhöhen wir die tägliche Dosis bis zu einem Wert, von dem wir glauben, es ist die angemessene Zieldosis, ca. 200 oder 400 mg per Tag.
Wie Sie hier sehen können, wir erreichen Komplett Remissionen, d.h. das Knochenmark ist wieder normal. Und das klappt hier wesentlich besser als mit allen Dingen, die wir bisher gesehen haben. Sogar einige der 17p del Patienten und solche, die nicht auf Chemo angesprochen haben.
Das andere ist, dass Ibrutinib nicht sehr effektiv ist, um die Infiltration des Knochenmarks zu beseitigen. Sie können das in der linken Seite sehen. Da hat das Knochenmark Infiltrat eine Reduzierung von 50% nach 6 Monaten Behandlung, bei ca. 90 % der Patienten und ein echtes Auslöschen der Krankheit passiert bei einer ausreichenden Anzahl.
So, die Frage ist, was ist das beste Mittel um es zusammenzufügen mir Ibrutinib oder ABT 199. Eines der Dinge, die unser Dr. Gandhi getan hat ist, weil die Ibrutinib Patienten zirkulierende Zellen haben, können wir Zellen nehmen, die schon gezeichnet sind von Ibrutinib und mit anderen Medikamenten testen. Es waren da nur zwei Medikamente, die Dr. Gandhi gefunden hat, die sehr effektiv waren und das Absterben der Zellen erhöht haben: ABT 199 , das heißt jetzt VENETOCLAX – sie können sich vielleicht erinnern, denn VENETO ist das Weinanbaugebiet bei Venedig -, und das ist ganz nahe bei meinem Herzen…und das andere ist ein Medikament namens CAFILSEMAB, welches sehr, sehr effektiv im Unterbrechen des NFkappaB Pathway, der eine Rolle spielt bei vielen Krebsarten. Es ist ein orales Medikament und ist sehr effektiv auch bei Multiple Myeloma.
Eine weitere Methode, von der Sie sicher gehört haben, sind die Chimeric Antigen T-Zellen. T-Zellen sind diejenigen, die unbekannte Krebszellen identifizieren und sie absterben lassen, die andere Familie sind die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), und die Chimäre besteht aus zwei genetischen Untergruppen.
So, deshalb nehmen wir die T-Zellen des Patienten heraus, inkubieren sie, entweder mit einem Virus oder unterziehen sie einer Elektroporation in einer Schicht oder genetischen Sequenz, geben sie in ein genetisches Make-up der Immunzellen des Patienten. Dann werden sie vermehrt hundertfach, machen also aus 100 Million dann 100 Billion, und nach 4 Wochen geben wir sie zurück in den Patienten. Der Patienten bildet nun den Rezeptor der an die Leukämie Zelle anbindet, der macht Löcher darein und nach einigen Wochen haben die meisten Patienten eine verlängerte Periode von 4 und mehr Jahren ohne erneutes Auftreten der Krankheit..
Es ist das gleiche, was eine Stammzellentransplantation macht, aber mit sehr viel weniger Toxicity. Da sind nun eine ganze Menge Dinge unterwegs nach denen geforscht wird und die Pharmagesellschaften sind dort aktiv.
Das andere ist nun die Gruppe der CHECK POINT INHIBITORs, dies sind die T-Zellen, die dendritischen Zellen und die Tumor Zellen, sowie Makrophagen, die Dr. Hallek in seinem Vortrag erläutert hat. Es besteht ein großer Dialog zwischen dem Mikroumfeld und den Tumor Zellen in den Lymphknoten und anderen Plätzen. Alle haben die stimulierenden Moleküle und die neutralisierenden Moleküle. Das ist Jemand, der in unserem Institut arbeitet, Dr. Allison, der den Nobel Preis gewinnen wird, der herausgefunden hat, wie man die T-Zellen wieder „aufschließen“ kann, sodass die T-Zellen die Tumor Zellen wieder attackieren können.
Ipilumumab ist bereits genehmigt weil es große Verbesserung im „long term“ Überleben bei extensiven krebsartigen Melanomen von 3% aus 20%.erreicht, und wenn man Nivolumumab, der PD-1 Antikörper, auch genehmigt, dazu kombiniert, erreicht man 35%. Und nun, zum ersten Mal können wir diese Medikamente nutzen und wir bei MD Andersson haben vier Studien laufen und ich bin sicher, dass wir nun die T-Zellen aktivieren können, so dass sie die Leukämie Zellen zum Absterben bringen, zumindest in einer größeren Zahl von Patienten, und wahrscheinlich auch den Clone ausradieren können.
So, das ist die Gruppe der Antikörper, die wir beobachten und wie ich etwas früher schon gesagt habe, wenn jemand eine Kopie der DIAs haben möchte: Ich bin happy, jeder kann eine Kopie bekommen, nicht nur die Akademiker,, die nichts anderes zu tun haben während ihres Studien Lebens, als diese zu lesen. Auch die Patienten sollen sie haben.
Nun, die Situation ist nun sehr einfach! Vor Jahren, in den 70er und frühen 80er Jahren hatten wir nur Chlorambucil und mehr oder weniger Predniston zu Verfügung. Das war so, als gingen Sie in ein Restaurant und konnten entweder einen Hamburger oder einen Cheeseburger bestellen, denn mehr war nicht auf der Speisekarte. Aber nun, schauen Sie was passiert ist: das sind alles unsere Anwendungsmöglichkeiten
- Chemoimmuntherapie
- Unterschiedliche Antikörper
- Die Signal Transduktions-inhibitoren
- Die Mikroumgebungen
- Die Inhibitoren der Signalwege
- Abbrandes CD 53
- Apobtosis Signalwege
- T- Zell etc.
Wenn Sie denken, heute es sei schwierig Ihrer Mutter ein Geschenk zum Muttertag kaufen oder Ihrer Frau zum Valentins Tag, dann können Sie erahnen, wie verdammt schwer es heute ist, herauszufinden, alle diese Medikamente zusammenzufügen und die Recourcen zu finden in klinischen Studien, dies zu tun.
Ich habe einigen Patienten vor einigen Jahren gesagt, bis August 2015 hätten wir alle Werkzeuge parat, um die Majorität der Patienten mit CLL zu heilen. Ich denke, die Zeit ist jetzt! Ich denke, wir haben alle Werkzeuge, Wir haben alle Patienten, die teilnehmen wollen. Wir haben die Pharmaindustrie, die endlich interessiert ist in CLL. Und wir haben nun Forscher, die, wenn die Bürokraten der Behörden sie machen ließen, schnell den Weg finden, um die Krankheit zu heilen, so dass die meisten von Ihnen hier in 20 Jahren wieder zu dieser Konferenz kommen und sagen werden: Erinnere Dich mal an den Verrückten von 2015, was der damals gesagt hat.
Übersetzt, ohne stilistische Ansprüche
Seoul 06-2015
Die Rede von Prof. Hallek kann ich demnächst zusammenfassend übersetzen.
Dr.Michaerl Keating
CLLLIVE 2015 Niagara Falls
(freie Übersetzung der in Englisch gehaltenen Rede)
Die Leukämie Society kümmert sich nicht nur um Leukämie Patienten, sondern auch um Kinder. Als ich gerade hier herein kam, dachte ich an eine Kindergruppe, aber dann, doch eher, es müssen wohl die Großeltern der Kindergruppe sein, die sind wichtiger.
Eines der störenden Dinge, Dr. Hallek zuzuhören ist, immer wenn er spricht versuche ich herauszufinden, ob ich von einem GO-GO zu einem SLOW Go geworden bin und ob ich mich in den nächsten paar Jahren als ein NO GO enden werden. Das ist eine nachdenkliche Erfahrung.
Vor einigen Jahren war Prof. Binet mit seiner französischen Cooperative-Group eine der herausragenden Gruppe in der Welt, besonders wegen seiner einzigartigen Persönlichkeit. Aber nun sind die Deutschen die Nr. 1 „Cooperative Group“ in der Welt geworden und das, ehrlich, wegen der Bemühungen von Dr. Hallek, der wirklich ein herausragender Organisator ist und uns international geholfen hat, eine große Zahl dieser Programme auf die Beine zu stellen.
So, dieser lustige Titel in Anführungsstrichen – ist dieses „CURE“ Dingen! In der Einleitung wurde erläutert, das CLL die am häufigsten anzutreffende Leukämie in der Welt ist. Im nächsten Satz aller Publikationen geht es dann weiter damit, dass die Krankheit nicht heilbar sei. Das betrifft auch Kinderleukämie, obwohl Kinderleukämie heute mit Routine geheilt werden kann. Lassen Sie mich deshalb sagen, dass diese nicht heilbaren Krankheiten anhaltbar sind, bis wir die richtige Behandlung dafür gefunden haben.
So, viele von Ihnen sind sehr glücklich zurzeit, da die Krankheit kontrolliert ist und Kontrolle der Krankheit ist gut, aber das Ausmerzen der Krankheit wäre besser. Und wenn wir Sie dann wieder in eine Normalsituation bringen können, wäre das noch besser.
Sehen Sie, dies ist das FCR Programm hier und der Grund dafür, dass ich es zeige macht Sinn, denn der „allcolating agent“ „Cyclophosphamid ist das flexibelste Medikament dieser Gruppe, flexibeler als Bendamustin. Dazu unterbricht Fludarabin die DNA Reparatur in den Krebszellen, so dass diese nicht effektiv dem „allcolating“ Medikament entkommen können und Fludarabin dann dort sehr potent wirken kann.
Niemand erwartete dann die Hinzunahme von Rituximab als so dramatisch, wie sie ist, im Verbessern des Erfolges. Ich habe ein paar DIAs aufgebaut, die in den nächsten Tagen dann auch veröffentlicht werden, Dies sind die derzeitigen Kurven der (PFS)progressionsfreie Zeit und des Überlebens der ersten 300 Patienten, behandelt nach dem FCR Programm.
Wie Sie in den bisherigen Kurven sehen konnten, zeigten die jeweils PFS und OAS in Wochen oder Monaten. Wie sie sehen können, zeigen die Kurven mittlerweile Jahre. Es war bis zur Entwicklung des FCR Programms ein medianes Überleben in Klinischen Studie von ca. 5-6 Jahre und, wie Sie nun sehen, ist das mediane Überleben dieser Gruppe bisher nicht erreicht. Das mediane Überleben ist erreicht, wenn 50% der Patienten gestorben sind und so sieht die Kurve jetzt aus.
Gefragt, was die Zacken dort bedeuten, kann man erklären, dass dies die Patienten sind, die noch lebten, als wir ihnen folgen konnten. und immer dann, wenn die Kurve weiter nach unten geht, ist der gegenteilige Effekt eingetreten. Das ist die Art und Weise, wie die Kurven zu sehen sind.
Das damalige „progession free survival“ war damals 3 Jahre im Durchschnitt und ist nun 6 Jahre. So, Erfolg!!. Wie Sie sehen können, in der PFS Gruppe, außer einem Patienten der nach 10 Jahren starb, fast haben alle, die nach 10 Jahren noch progressionsfrei waren, diesen Zustand noch immer.
Wenn wir nach dem eigentlichen Grund hierfür schauen, wie Dr. Hallek schon illustriert hat, die Patienten, die einen mutierten Immunglobulin Status haben, dies ist ein normaler Zustand der meisten CLL Patienten, haben einen herausragende Überlebensaspekt. Das heißt, 60-65 % der Patienten haben keinerlei Anzeichen weiterer Erkrankung gehabt und wenn wir prüften, ob wir Leukämie Zellen in einem 1/10000 Teil des Blutes finden, war da nichts mehr.
So, deshalb ist die Definition von „heilbar“ neu zu bewerten
Wenn wir also die Patienten am Anfang des FCR Systems gefragt hätten, ob eine Definition von 10 -16 Jahren ohne weitere Krankheitszeichen eine akzeptable Definition von Heilung gewesen sei, ich bin sicher, die meisten hätten JA gesagt.
Der Fakt, dass die meisten CLL Erkrankten bereits im fortgeschrittenen Alter sind zeigt, dass diese eine sehr lange Zeit hatten ohne Anzeichen weiterer Erkrankung. Wie Sie auch in der blauen Kurve sehen können, ist da ein unbarmherziger Abfall in der Zeit des Behandlungsabbruchs oder PFS. Dies ist eine Gruppe von Patienten, für die wir wirklich neue Initiativen entwickeln müssen.
Diese Zahlen wurden erstellt, bevor die Ära der FISH Analyse möglich war – FISH bedeutet Floreszenz in situ hyperdisation – Das Problem ist, dass CLL Zellen sich nicht teilen, wenn sie aus dem Knochenmark extrahiert werden, weshalb Sie keine Genetik.Analyse der Chromosomen machen können, weil sie nicht erkennbar sind. Man kann sie nicht zählen. Sie müssen verschiedene Sequenzen entwickeln die man auf die Zellen legen kann um dieses fluoreszierenden Punkte erkennen zu können und die Anomalitäten, der Chromosomen, die Dr. Hallek benannt hat, wie 11, 12, 13 und 17, können so bestimmt werden.
Seit der Zeit seit 2004 an haben wir diese Informationen vom größten Teil der Patienten und seitdem versuchen wir, die Wirksamkeit des Programms zu verbessern. So, wir verdreifachten die Dosis von Rituximab, aber es wurde nicht besser, wir gaben zusätzlich Mitraxantrobe?? – anhand Studien unseres Lab einer spanischen Studie - , aber es besserte sich nichts, wir gaben zusätzlich Alemtuzumab oder Campath, aber es wurde nichts besser, auch gaben wir GMSCF, aber nichts besserte sich.
So, seit der Zeit haben wir wieder an ursprünglichem FCR Programm festgehalten.
So, die Zeit bis zum Failure (Relaps) aufgeteilt nach den einzelnen FISH Gruppen ist hier illustriert und zwar unabhängig, ob sie mutiert oder unmutiert waren. Das war für uns der Test, ob die Mutationsanalyse richtig ist. Die Top Kurve hat die Mutationen, wie sie sehen können. Nach einiger Zeit beginnt die Kurve abzuflachen und hat ein ähnliches Ergebnis, was wir vorher gesehen haben. Wir haben in der Pink Gruppe die Patienten, die herausfallen und zu anderen Behandlungen übergehen. Die grüne Gruppe hat Anomalitäten in Chromosom 11, und obwohl sie – wie Dr. Jonston erläuterte – ein gutes Ansprechen haben und auch MRD negativ werden, kommt ein „relapse“. Da sind weitere Patienten mit anderen Untergruppen die, wie man sieht, auch weiterreichen.
Und nochmal, weil die Patienten immer wieder auf die Behandlung ansprechen. Eine Menge Patienten mit unmutiertem IGHV spricht sehr gut an und kann immer wieder eine neue Remission bekommen.
Lediglich die Gruppe mit Anomalitäten in Chromosom 17, die eine spezielle Gen Funktion P 53 haben, kann man als sehr separat bezeichnen.
Aber das gute an den neuen Substanzen wie ABT199, Ibrutinib oder Idelalisib ist, dass sie ebenso auch bei den Patienten mit Deletion 17p wirken. So, diese Patienten haben deshalb auch ein besseres Ergebnis. Die nächste Zielgruppe ist diejenige mit Deletion des Chromosoms 11 um zu versuchen, dass wir auch hier kein weiteres Auftreten der Krankheit bekommen.
So, warum wollen wir nun weg von der Chemo, obwohl wir so guten Fortschritt machen. Eines der Probleme ist, dass die Patienten, die schließlich sterben an CLL fast zur Hälfte assoziiert mit einem weiteren Krebs sind. Die Frage ist, hat die CLL den weiteren Krebs beflügelt oder haben Patienten mit CLL eine größere Neigung zu Krebs. Beides ist zum Teil richtig. Es ist wohl von einem Drittel höherer Wahrscheinlichkeit vergleichen mit anderen Menschen bei allen Arten von Krebs, außer der ALL Transformation, die bei ca.4-5 % der Patienten, die mit FCR behandelt wurden auftrat. Das passiert nicht, ohne die vorherige Chemo.. Und die Richters Transformation die übergeht in ein …?. Zell Lymphom, gibt es sehr selten, außer sie wurden mit Chemo behandelt. So, fast ¾ der Patienten die während der ersten Remission sterben, tun dies wegen anderer Komplikationen.
So, etwas was wir nun tun bei den Patienten, die älter als 65 J. sind ist, wir gucken was passiert ist in die Ära ab 2008 und sagen, ok, wenn wir wegkommen von der Chemotherapie und wenn wir eine Behandlungsform verfügbar haben , und dann behandeln mit Antikörper , wie Sie unten sehen können oder Lenalidomide , d.h. Revlamid, oder einige der neue Target Inhibitoren, verglichen mit der Zeit, als wir diese Optionen nicht hatten und wir mit FCR behandelten, hat sich da etwas Gutes geändert? Wir sehen, die Zahlen bei soliden Krebsarten haben sich nicht geändert. Das ist ähnlich wie der Teil der soliden Krebsarten, die der CLL zuzurechnen sind. Aber wir haben eine signifikante Verminderung in Richters Transformation, wenn wir keine Chemotherapie anwenden, und wir haben eine Verbesserung der Wahrscheinlichkeit, keine AML/MDS zu entwickeln.
So, wir beginnen die Patienten zu identifizieren, die Risiken haben, die Komplikationen zu entwickeln,, sodass wir mehr und mehr von Chemotherapie wegkommen.
Nachdem wir das nun alles analysiert haben sehen wir, was sind die Dinge die Probleme machen – und Michael Hallek nannte einige, nämlich, die älteren Patienten tolerieren die Chemoimmuntherapie nicht so gut. Das heißt nicht, man kann sie nicht damit behandeln, denn Gruppen in Israel oder Australien haben die Intensität modifiziert und die Dosierung reduziert oder die Zeit zwischen den Zyklen. Die Patienten tolerieren das echt gut und haben ein gutes Ergebnis. Aber wir haben das Problem mit den genetischen Veränderungen, was wir noch nicht gelöst haben, oder das Problem mit den „second cancers“ ist auch noch nicht gelöst.
Aber ein anderes ist es, wenn wir mit der CLL Behandlung beginnen, wird die Immunfunktion jeweils gestört. Fast immer sind alle Elemente des Immunsystems in gewisser Weise herabgesetzt. Das heißt nicht, dass sie als Zeitbombe herumlaufen oder eine fürchterliche Infektion bekommen, weil Gott sehr gut zu uns war und eine Menge von zusätzlichen Faktoren in unseren Körper eingebaut hat. Obwohl die Abwehr in einigen Teilen herabgesetzt ist, besteht nur ein sehr geringes Risiko, eine starke Infektion zu bekommen.
Aber ein entscheiden Dinge die wir tun müssen, um die Leukämie Clone verschwinden zu lassen oder eben die Familie der CLL Zellen sind, wie können wir das Immunsystem wieder aufbauen. Und das ist etwas, was wir nun einsetzen und wir haben nun eine wahrscheinlich effektive Art das Immunsystem bemerkenswert zu verbessern, und zwar in den nächsten ca. 18 Monaten.
Nun, wir haben eine Anzahl von verschiedenen Möglichkeiten, wie wir das tun können, nämlich
Wir haben die BCL Rezeptoren wie Ibrutinib, Idelalisib,
die IMID (Immun modulierenden Drugs) wie Lenalidomite
und ein neues Medikament, was auf den Markt kommt, welches 10 mal effektiver ist, um das Immunsystem wieder aufzubauen.
Wir können rationale neue Kombinationen entwickeln, wie das z.B. zwei Ärzte in unserem Laboratorium tun in großer Menge. Aber bevor wir postulieren, das Patienten mit Chemoimmuntherapie geheilt werden können müssen wir sagen, dass die einzige Möglichkeit dazu eine Allogene Stammzellen Transplantation ist. Und es ist heilbar, weil wir ein neues Immunsystem übertragen und das Immunsystem dann die Leukämie Zellen abtötet, weil sie als FREMDE identifiziert werden.
Die Frage ist deshalb, können wir dem eigenen Immunsystem beibringen, das zu machen, was ein fremdes kann. Und dies zu tun kann ich Ihnen sagen, ist nun unsere Verpflichtung, dies in den nächsten 1 ½ bis 2 Jahren in den USA zu unternehmen.
Und da ich nun auch schnell auf die 75 zugehe – es gibt leider nichts, was gut dagegen wirkt – muss ich jetzt hart arbeiten, da ich ansonsten verlassen werde und in der Ecke im Schaukelstuhl sitzen muss, um Rotwein zu trinken und Krimis zu lesen.
Lenalidomite wird stark ignoriert, und das ist, weil der Hersteller nicht sehr interessiert an CLL war. Ich finde, es ist ein faszinierendes Medikament und es sehr effektiv in der Behandlung des MDS und Multiple Myeloma .
Wenn Sie mit einer geringen Dosis starten, - in der Erstbehandlung kamen die Berichte aus Toronto, dass damit eine sehr gutes Ansprechen erreicht wurde -, ist es eine orale Medikation und was interessant ist, dass anders als bei der Chemoimmuntherapie, wo die „unmutierten“ Patienten einen schlechteren Verlauf haben, haben die Patienten mit einem unmitierten IGHV hier eine bemerkenswerte Überlebensrate. Es besteht kein Zusammenhang des Status des IGHV beim Überleben etc. bei den Patienten, die mit diesen, das Immunsystem modulierenden Medikamenten behandelt werden.
Und wie heute Morgen bereits erläutert, die Verbesserung bei den Immunglobulin Levels, welches ein Aspekt in CLL ist - die normales B-Zellen produzieren kein Gamma Immunglobulin – die IgM und IgG Werte verbessern sich mit der Zeit. Das ist ein Element, was wir bereits können. In einer der Diskussionen heute Morgen wurde gefragt, haben wir ein gutes Ansprechen auf Impfungen? Wir haben das geprüft bei Patienten nach Beendigung der Behandlung und haben zusammen mit Lenalidomite eine Gruppe „Impfung“ installiert, um zu sehen, ob die Antikörper sich verbessern, ebenso bei Pneumokkoken Impfung.
So, wenn wir können nun sehen, wenn die Patienten keine FCR Behandlung bekamen, .ist erkennbar es ist bei den alternativen Behandlungen, wenn überhaupt, eher eine Verbesserung im Ergebnis. als eine Verschlechterung entstanden.-
So, um nun wegzukommen von der Theorie „one size fits all“ denke ich, wir müssen feststellen, welche Hintergründe und Genetics vorhanden sind, um diese speziell berücksichtigen können.
In der letzten Zeit können wir erkennen, dass wir begonnen haben, Patienten anders als mit Chemo zu behandeln. Sie erkennen seit 2004 die Anzahl der Patienten in blau und sehen den Prozentanteil der mit Chemo behandelten in Rot.
Eines der Probleme, die wir haben ist, dass die neuen Medikamente unter der Kontrolle der Pharmazeutischen Industrie stehen, sehr, sehr teuer sind, weshalb die Versicherungsgesellschaften es nicht mögen, Entwicklungsstudien zu veranlassen, bei denen Kombinationen mit teuren Medikamenten gemacht werden. Deshalb haben wir nicht die Flexibilität die wir möchten, um zu dem Punkt zu kommen, dass wir alle Patienten weg von Chemoimmuntherapie bekommen. Das ist etwas , was wir in Nordamerika über und unter Niagra Falls (US und Canada) tun müssen, um unsere Behörden zu gewinnen, dass wir eine Menge Medikamente haben, um unseren Forschern die Möglichkeiten zu geben, die sie brauchen, nämlich unabhängig von Versicherungsgesellschaften.
Hier noch einige Hintergründe zu den Patienten mit einem Überleben von mehr als 10 Jahren, die Gruppe in Winnipeg hatte 100-200 Patienten und wir hatten 470. Wir erkennen die Patienten, die Krebs hatten vor der CLL – wenn Sie andere Krebsarten hatten, ist es mehr wahrscheinlich, CLL zu bekommen, als wenn sie keine Krebskrankheit hatten, aber es sind nur einige spezielle Krebsarten So, wir haben in MD Anderson eine Klinik in der Klinik eröffnet, für die Nachbetrachtung der Patienten, die jedes Jahr einen Krebs Screening Test machen müssen. Wir schauen auf deren Hautkrebs oder Melanome, und prüfen, ob wir deren Entwicklung unterbinden können.
So, nun die WUNDERMEDIKAMENTE, wir haben sie hier aufgelistet, Ibrutinib und Idelalisib wurden genehmigt, Obinutuzumab, der neue Antikörper, über den Dr,.Hallek sprach, und auch ABT199 , keines ist frei von Herausforderungen. Das heißt nicht, dass da Probleme sind, sie müssen nur erkannt werden. Ca. 5 % der Ibrutinib Patienten entwickelt eine neue „atrial fibrulation“ und der Reflex ist, das man es korrigieren muss, aber unglücklicherweise, Ibrutinib ist assoziiert mit Throbozytose und die Patienten haben eine „Platelet disfunction“ und ein Korrigieren ist eine Herausforderung.. Die Patienten entwickeln auch selten eine Richters Transformation.
Idelalisib hat GI Problems und Knochenmark Infiltrtionen
Bei ABT199 beobachten wir als Hauptgrund des Abbruchs die Transformation zur Richters.
So, wie gesagt, Ibrutinib kam aus einer Reihe von Studien, es unterbricht das Enzym BTK (Brutons Tyrosine Kinase). Bruton beschreibt einen Defekt kleiner Jungen, die mit einer Mutation im Gene die dieses Enzym BTK nicht entwickeln können und damit keine B-Zellen oder Gamma Globulin. entwickeln Und Ibrutinib wurde entwickelt, um die aktive Entwicklung des speziellen Enzyms zu unterbrechen. Es stellte sich heraus, dass es bemerkenswert Effektiv ist. Das Protein rechts davon ist PI3Kdelta wird unterbrochen von Idelalisib.
Ibrutinib ist ein sehr effektiver Unterbrecher, wenn es eine totale Bindung findet, und wie erklärt, aber wenn Sie eine Mutation im Gene haben, können die Andockungsseiten durcheinander geraten, so dass es nicht komplett andockt. Das ist ein Mechanismus der Resistenz, aber nicht der Einzige.
So, wir lernen noch immer, wie diese Medikament am besten wirkt und welche effektivste Dosierung gebraucht wird.
Wie schon gesagt wurde, geht die absolute Zahl der Lymphozyten oft nach oben, manchmal recht dramatisch, wie hier gezeigt, von 20.000 auf 65.000, um dann graduell abzuflachen in geraumer Zeit.
Die anderen Bilder zeigen in der rechten Seite große Lymphknoten in der Armbeuge und in der unteren nach einigen Monaten, sind alle verschwunden.
Die bemerkenswerte Sache ist, wie schnell die Lymphknoten verschwinden. Es gibt eine große Vielfalt darin, wie lange die Zellen zirkulieren und das ist abhängig vom Grad der Genetic, via FISH Test, Trisomien gehen nach oben und eine Woche später dann wieder runter
Und andere bleiben vorhanden für 12-18 Monate.
So, nochmal, das ist, wie wir die Dinge erlernen. Aber das Erfreuliche ist, wie viele Patienten darauf ansprechen. Sie können sehen, dass sogar in der ersten klinischen Studie, im Phase i/ii, erreichten wir eine Ansprechrate Rate von 80+% was bis dahin niemals erreicht und die Investigatoren dachten dann, das die unabhängigen Prüfer zu hoch lagen und haben es auf 65% festgelegt, Aber nachdem wir sichergestellt hatten wie das Medikament am besten genutzt wird, war die Ansprechrate höher als 80% bei fast allen Patienten. Wie Sie sehen wurde bei der blauen Linie das Medikament als Erstlinien Therapie gegeben, nur ein Patient von Dr. O Brain’s fiel raus, und entwickelte Richters Transformation. Es sieht also so aus, dass man sehr lange Kontrolle erzielen kann, wenn man es als Erstlinie gibt. Bei den Relapse/Refractory Patienten, die schon mehrere Behandlungen vorher hatten, oder ein kurzes Ansprechen oder die Krankheit kam zurück, ist gezeigt in der braunen Kurve. Es geht da weiter bergab und ist meistens begründet mit Patienten mit 17p del.
Ein weiteres Problem was wir haben liegt darin begründet, dass eine Menge klinischer Studien, die wir auflegen, werden entwickelt von den Gesellschaften mit den staatlichen Regulierungsbehörden, und die Behörden sagen, wir werden ihr Medikament prüfen, wenn sie es gegen x oder y testen.
Und dann wurde es getestet gegen einen Antiköper (intravenös) Ofatumumab oder Azzera, und dies war eine nachhaltige Studie und das progressionsfreie Überleben war offensichtlich der Endpunkt. Deshalb war die Studie dramatisch zu Gunsten von Ibrutinib ausgefallen in der oberen Kurve. Das Überleben zeigte keine dramatische Differenz, aber eine signifikante Differenz denn die meisten Ausfälle zeigten sich bei denen, die von der oberen Kurve zur unteren wechselten innerhalb 3 – 7 Monaten. Das lag an der Schwerfälligkeit, wenn Patienten herausfielen oder zu den Antikörpern wechselten, einem Medikament, von dem wir wussten das es besser war. Aber, wir mussten da durch. Aber, wie sie sehen können, diesen Patienten geht es weiterhin sehr gut.
Wenn Leute sagen, Patienten mit einer 17p Deletion haben immer einen schlechten Verlauf, ist das nicht wirklich wahr.
Wie sie sehen, in unserer Studie mit Ibrutinib, die wir letztes Jahr auf ASH 2014 vorgestellt haben, die grüne Kurve sind die, mit 17 p del und die anderen sind die 11g del und dann alle anderen. Dort waren keine Unterschiede. Und die 11q del sprechen sehr gut an, aber die 17p del sprechen nicht gut an.
Wir sahen uns die Beschädigungen der Chromosomen aller Patienten in der Studie an und die Patienten, mit den meisten Beschädigungen sind die mit einem komplexen Karyotype hatten, deren Verlauf war schlecht. Und die meisten der 17p del Patienten haben DNA Beschädigungen und einen schlechten Verlauf. Die Patienten mit 17p, die nicht so viele Beschädigungen der DNA hatten, hatten den gleichen Verlauf wie alle anderen.
So, wir haben uns verabschiedet von den konventionellen Messungen der Genetics im Knochenmark, weil das nicht unbedingt sehr hilfreich war, und wir glauben nun, aus diese Gruppen besser herauszufinden, welche Patienten mit 17p eine bessere Prognose haben.
So, zum Schluss einige Zusammenfassungen über Ibrutinib.
Es ist sehr gut, um den totalen Wert an CLL herabzusetzen. Weil der Anteil an CLL Zellen im peripheren Blut nur etwas 2% der CLL Zellen beträgt.
Der Rest der Zellen ist im Knochenmark, in der Milz, den Lymphknoten etc. und weil diese so dramatisch schmelzen, verringert sich auch der Anteil an CLL dramatisch. Ich habe schon erläutert, dass wir eine Verbesserung der 17p Patienten haben.
Es ist sehr, sehr selten, dass man keine weiteren leukämischen Zellen findet. Es bleibt immer ein kleiner Teil dieser Zellen übrig. Ich glaube es ist unser Anspruch, nun diese auch verschwinden zu lassen und der effektivste Weg ist der, dem Immunsystem der Patienten zu lehren, dies zu übernehmen.
Wir haben eine Studie mit Idelalisib und Rituximab gemacht, gegen Rituximab allein. Ich habe die Studie gehasst und mich geweigert, Patienten daran teilnehmen zu lassen, , weil ich wusste, dass der Kontrollarm (Rituximab) ineffektiv war. Es wurde auch bestätigt, dass er ineffektiv war, wie man an der roten Kurve sehen kann. Ein Großer Vorteil im Idelalisib Arm und wir konnten die Patienten früh genug mit Idelalisib weiterbehandeln. Und unglücklicherweise, müssen wir Idelalisib mit Rituximab verbinden, wie Dr. Johnston gesagt hat. Immer dann wenn wir Rituximab dazu nehmen müssen, weil die FDA uns das sagt, kostet das jeweils $ 50.000. Ich denke, wir müssen das nicht unbedingt machen.
Ich denke, Michael Hallek hat bereits Obinutuzumab vorgestellt , wie effektiv das ist, Wenn wir Rituximab mit Chlorambucil kombinieren (links) gegen GO101 oder Obinutuzumab, mit Clorambucil, gibt es einen sehr signifikante Unterschied im Ansprechen und der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.
PFS bedeutet, wie Dr. Johnstone erklärt hat, die Zeit vom Start des Ansprechens bis zum erneuten Anwachsen der Krankheit. Wir glauben, dass Obinutuzumab das beste Antikörper Medikament ist, dass auf die CD 20 Zellen gerichtet ist, die auch von Rituximab attackiert werden, das auf der Oberfläche der CLL Zellen vorkommt.
Noch mal, um zu dem Punkt zu kommen, wo wir keine übriggebliebenen Leukämie Zellen finden können (MRD -) ist dieser Antikörper besser als Ibrutinib. Der ist also mehr effektiv das zu schaffen. So wenn Sie kein Ibrutinib bekommen können, sind da einige Antikörper, die Ihnen erstmal weiterhelfen, bis wir Medikamente entwickelt haben, die besser sind.
Eine weitere Studie mit Ofatumumab gegen Chlorambucil und Ofatumumab. oder Azzera. Es hat ein gleiches Ergebnis wie bei Obinutuzumab, nämlich ein besseres, verglichen mit Chlorambucil alleine. Was hier fehlt ist ein Arm, Ofatumumab allein, denn Ofatumumab allein wäre besser als Chlorambucil allein.
Wir wissen, dass Chlorambucil dazugegeben werden kann, es ist ein alkalisches Medikament, es wird oral verabreicht, es ist billig… Ich liebe es. Aber…Es zerstört DNA, es kann zweiten Krebs verursachen. Es wäre also besser gewesen, den dritten Arm zu zeigen, ob Chlorambucil irgendetwas Schlechtes gemacht hat, Ich bin mir nicht sicher.
So, nun zum Standard bei „watch and wait“.Ich würde Sie ermutigen, in der Watch and wait Gruppe zu sein. Es besteht eine sehr gute Prognose. Ich weiß dass es nicht gut ist zu wissen, eine tickende Krankheit zu haben, aber ich ermutige sie geduldig zu sein, denn in einigen Jahren werden wir in der Lage zu sein, diese Krankheit zu besiegen.
Wenn wir nun die Patienten ansehen, sehen wir bei jungen und fitten Patienten dass es anerkannt ist, FCR ist besser als BR, BR ist besser als Fludarabin und Rituximab und die Frage ist, was machen wir als nächstes.
So, das Medikament ABT 199 zum Beispiel. Wenn Sie behandeln mit Ibrutinib, da bleiben genügend Zellen zurück, Sie haben dann eine Mixture aus CLL Zellen und normalen B-Zellen. Die normale B-Zelle lebt im Schnitt sieben Tage, die CLL Zelle lebt im Schnitt 100 Tage, und bleibt am Leben durch Proteine wie BCL2. Was nun passiert mit ABT 199 ist, es blockt die Überlebensfamilie von Zellen. Was wir also derzeit machen müssen ist, Patienten in die Klinik legen, ihnen eine 20 mg Tablette geben und ihnen sagen, sie sollen eine Zeitung lesen. Alle paar Stunden checken wir das Blut um sicherzustellen, dass die Zellen nicht zu schnell absterben, das ist gefährlich, und am nächsten Tag können sie das Hospital verlassen. Ihre Lymphozyten sind um 50% gesunken, die Lymphknoten sind geschrumpft um 30-50 %. Dann erhöhen wir die tägliche Dosis bis zu einem Wert, von dem wir glauben, es ist die angemessene Zieldosis, ca. 200 oder 400 mg per Tag.
Wie Sie hier sehen können, wir erreichen Komplett Remissionen, d.h. das Knochenmark ist wieder normal. Und das klappt hier wesentlich besser als mit allen Dingen, die wir bisher gesehen haben. Sogar einige der 17p del Patienten und solche, die nicht auf Chemo angesprochen haben.
Das andere ist, dass Ibrutinib nicht sehr effektiv ist, um die Infiltration des Knochenmarks zu beseitigen. Sie können das in der linken Seite sehen. Da hat das Knochenmark Infiltrat eine Reduzierung von 50% nach 6 Monaten Behandlung, bei ca. 90 % der Patienten und ein echtes Auslöschen der Krankheit passiert bei einer ausreichenden Anzahl.
So, die Frage ist, was ist das beste Mittel um es zusammenzufügen mir Ibrutinib oder ABT 199. Eines der Dinge, die unser Dr. Gandhi getan hat ist, weil die Ibrutinib Patienten zirkulierende Zellen haben, können wir Zellen nehmen, die schon gezeichnet sind von Ibrutinib und mit anderen Medikamenten testen. Es waren da nur zwei Medikamente, die Dr. Gandhi gefunden hat, die sehr effektiv waren und das Absterben der Zellen erhöht haben: ABT 199 , das heißt jetzt VENETOCLAX – sie können sich vielleicht erinnern, denn VENETO ist das Weinanbaugebiet bei Venedig -, und das ist ganz nahe bei meinem Herzen…und das andere ist ein Medikament namens CAFILSEMAB, welches sehr, sehr effektiv im Unterbrechen des NFkappaB Pathway, der eine Rolle spielt bei vielen Krebsarten. Es ist ein orales Medikament und ist sehr effektiv auch bei Multiple Myeloma.
Eine weitere Methode, von der Sie sicher gehört haben, sind die Chimeric Antigen T-Zellen. T-Zellen sind diejenigen, die unbekannte Krebszellen identifizieren und sie absterben lassen, die andere Familie sind die natürlichen Killerzellen (NK-Zellen), und die Chimäre besteht aus zwei genetischen Untergruppen.
So, deshalb nehmen wir die T-Zellen des Patienten heraus, inkubieren sie, entweder mit einem Virus oder unterziehen sie einer Elektroporation in einer Schicht oder genetischen Sequenz, geben sie in ein genetisches Make-up der Immunzellen des Patienten. Dann werden sie vermehrt hundertfach, machen also aus 100 Million dann 100 Billion, und nach 4 Wochen geben wir sie zurück in den Patienten. Der Patienten bildet nun den Rezeptor der an die Leukämie Zelle anbindet, der macht Löcher darein und nach einigen Wochen haben die meisten Patienten eine verlängerte Periode von 4 und mehr Jahren ohne erneutes Auftreten der Krankheit..
Es ist das gleiche, was eine Stammzellentransplantation macht, aber mit sehr viel weniger Toxicity. Da sind nun eine ganze Menge Dinge unterwegs nach denen geforscht wird und die Pharmagesellschaften sind dort aktiv.
Das andere ist nun die Gruppe der CHECK POINT INHIBITORs, dies sind die T-Zellen, die dendritischen Zellen und die Tumor Zellen, sowie Makrophagen, die Dr. Hallek in seinem Vortrag erläutert hat. Es besteht ein großer Dialog zwischen dem Mikroumfeld und den Tumor Zellen in den Lymphknoten und anderen Plätzen. Alle haben die stimulierenden Moleküle und die neutralisierenden Moleküle. Das ist Jemand, der in unserem Institut arbeitet, Dr. Allison, der den Nobel Preis gewinnen wird, der herausgefunden hat, wie man die T-Zellen wieder „aufschließen“ kann, sodass die T-Zellen die Tumor Zellen wieder attackieren können.
Ipilumumab ist bereits genehmigt weil es große Verbesserung im „long term“ Überleben bei extensiven krebsartigen Melanomen von 3% aus 20%.erreicht, und wenn man Nivolumumab, der PD-1 Antikörper, auch genehmigt, dazu kombiniert, erreicht man 35%. Und nun, zum ersten Mal können wir diese Medikamente nutzen und wir bei MD Andersson haben vier Studien laufen und ich bin sicher, dass wir nun die T-Zellen aktivieren können, so dass sie die Leukämie Zellen zum Absterben bringen, zumindest in einer größeren Zahl von Patienten, und wahrscheinlich auch den Clone ausradieren können.
So, das ist die Gruppe der Antikörper, die wir beobachten und wie ich etwas früher schon gesagt habe, wenn jemand eine Kopie der DIAs haben möchte: Ich bin happy, jeder kann eine Kopie bekommen, nicht nur die Akademiker,, die nichts anderes zu tun haben während ihres Studien Lebens, als diese zu lesen. Auch die Patienten sollen sie haben.
Nun, die Situation ist nun sehr einfach! Vor Jahren, in den 70er und frühen 80er Jahren hatten wir nur Chlorambucil und mehr oder weniger Predniston zu Verfügung. Das war so, als gingen Sie in ein Restaurant und konnten entweder einen Hamburger oder einen Cheeseburger bestellen, denn mehr war nicht auf der Speisekarte. Aber nun, schauen Sie was passiert ist: das sind alles unsere Anwendungsmöglichkeiten
- Chemoimmuntherapie
- Unterschiedliche Antikörper
- Die Signal Transduktions-inhibitoren
- Die Mikroumgebungen
- Die Inhibitoren der Signalwege
- Abbrandes CD 53
- Apobtosis Signalwege
- T- Zell etc.
Wenn Sie denken, heute es sei schwierig Ihrer Mutter ein Geschenk zum Muttertag kaufen oder Ihrer Frau zum Valentins Tag, dann können Sie erahnen, wie verdammt schwer es heute ist, herauszufinden, alle diese Medikamente zusammenzufügen und die Recourcen zu finden in klinischen Studien, dies zu tun.
Ich habe einigen Patienten vor einigen Jahren gesagt, bis August 2015 hätten wir alle Werkzeuge parat, um die Majorität der Patienten mit CLL zu heilen. Ich denke, die Zeit ist jetzt! Ich denke, wir haben alle Werkzeuge, Wir haben alle Patienten, die teilnehmen wollen. Wir haben die Pharmaindustrie, die endlich interessiert ist in CLL. Und wir haben nun Forscher, die, wenn die Bürokraten der Behörden sie machen ließen, schnell den Weg finden, um die Krankheit zu heilen, so dass die meisten von Ihnen hier in 20 Jahren wieder zu dieser Konferenz kommen und sagen werden: Erinnere Dich mal an den Verrückten von 2015, was der damals gesagt hat.
Übersetzt, ohne stilistische Ansprüche
Seoul 06-2015