Artikel aus Italien zu den Studienergebnissen von Ponatinib:
http://www.pharmastar.it/?cat=22&id=19657
Google Translator, daher etwas hakelig:
Chronisch-myeloischen Leukämie kann die Toxizität der Verwendung von Ponatinib Frontlinie zu begrenzen
Die meisten Patienten, chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase neu diagnostizierten eine komplette zytogenetische Remission, nachdem er an der Spitze mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Ponatinib behandelt zu erreichen; Jedoch kann das Risiko für thrombotische vaskuläre Ereignisse die Verwendung des Medikaments in dieser Einstellung zu begrenzen. Zu behaupten, das ist eine Phase-II-einarmige am MD Anderson Cancer Center in Houston durchgeführt und veröffentlicht im letzten Monat in The Lancet Oncology.
In dieser Studie, in der Tat, war die komplette zytogenetische Remission (CCyR) bei auswertbaren Patienten 90% nach 3 Monaten und 94% nach 6 Monaten, aber quest'efficacia wurde auf Kosten der signifikanten unerwünschten Ereignisse, die notwendigen Schnitte erreicht Dosierung, Aussetzung der Behandlung und, zuletzt, die vorzeitige Schließung der Studie aus Gründen der Sicherheit, von der Food and Drug Administration (FDA) empfohlen.
"Unsere Studie zeigt, dass Ponatinib TKI ist ein sehr leistungsfähiges, hoch in der ersten Line-Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase aktiv. Doch an den derzeit in andere Einstellungen verwendet, Dosen, sein Sicherheitsprofil möglicherweise nicht für angebracht, die Behandlung dieser Patientenpopulation, die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, um hochwirksame haben ", schreiben die Autoren, von Jorge E. Cortes und Preetesh Jain geführt.
Ponatinib, der dritten Generation TKI ist hoch aktiv bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie resistent oder intolerant gegen anderen ersten oder zweiten Generation TKI wie Imatinib, Dasatinib und Nilotinib, oder Träger einer Genmutation T315I bewährt.
Sowohl die USA als auch in Europa Ponatinib ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit myeloischer Leukämie in der chronischen Phase angezeigt wird, beschleunigt oder Explosion resistent oder intolerant gegen Dasatinib oder Nilotinib und für die nachfolgende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht angebracht oder bei Patienten T315I Mutationsträgern; ist auch für Patienten mit akuter lymphoblastischer Leukämie mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph +) resistent oder intolerant gegen Dasatinib und für die nachfolgende Behandlung mit Imatinib angegeben klinisch nicht angebracht oder Träger der Mutation T315I.
In den Vereinigten Staaten, die Details des Produkts enthält eine "boxed warning" im Hinblick auf die Erhöhung der Gefahr von Gefäßverschlüssen, Herzversagen und Lebertoxizität mit dem Medikament verbunden. Die Warnung zeigt Thrombose und Venenverschlüsse trat bei mindestens 27% der Patienten, die das Medikament erhalten.
In Europa dagegen, nach Durchführung einer Bewertung des Nutzen-Risiko-Profil des Medikaments, die Ema hat verfügt, dass die Vorteile auch weiterhin die Risiken überwiegen und beschlossen, es auf dem Markt zu halten, aber durch die Aktualisierung und technischen Merkblatt mit Warnungen verstärkt insbesondere für das Risiko einer Thrombusbildung und venösen Verschlüssen.
In der neuen Studie in The Lancet Oncology, Cortes und seine Kollegen haben versucht, die Sicherheit und die Wirksamkeit des Inhibitors in einer neuen Einstellung zu bewerten: als Initialtherapie bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase.
Vom 3. Mai 2012 bis 24 September 2013, das Forschungsteam dann eingeschrieben 51 Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, neu diagnostizierten und behandelten sie mit Ponatinib oral einmal täglich. Patienten eingeschrieben, bevor 25. Juli 2013 (43) wurden zunächst mit einer anfänglichen Tagesdosis von 45 mg behandelt. Diese Dosis wurde auf 30 mg pro Tag für Verträglichkeitsprobleme verringert, und alle Patienten eingeschrieben, nachdem 25. Juli wurden sofort mit der niedrigeren Dosis behandelt.
Nach einer Warnung von der FDA am 6. Oktober 2013 ausgestellt, über die möglichen Komplikationen mit Gefäß Ponatinib assoziierten Forscher haben damit begonnen, alle Patienten mit Aspirin-Behandlung 81 mg / Tag und reduziert die Dosis des Inhibitors bei 30 mg oder 15 mg / Tag ..
Das Follow-up betrug 20,9 Monate (Bereich 14,9 bis 25,2).
Molekulares Ansprechen in 50 Patienten, bei denen es möglich ist, diese sekundären Endpunkt zu bewerten war, war 80%, während die tiefen molekularen Reaktion war 55%
Die häufigsten Toxizitäten waren diejenigen Haut (mit einer Inzidenz von 69%) und eine erhöhte Lipase (63%). Unerwünschte kardiovaskuläre, insbesondere Bluthochdruck, trat bei 49% der Patienten. Zusätzlich zeigten 29% der Probe Grad 3-4 Myelosuppression und 10% entwickelten zerebrovaskulären Krankheit oder gefßverschließenden.
Insgesamt 85% der Patienten hatten irgendwann Stopp Behandlung und 88% erforderlich, um die Dosis zu reduzieren.
Am 18. Juni 2014 schließlich die FDA, besorgt über die erhöhte thromboembolische Risiko mit pontine beobachtet, empfohlen, die Studie etwas über einem Jahr nach der Immatrikulation beenden.
"Patienten mit neu diagnostizierter chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase reagieren gut auf die Behandlung mit Ponatinib und die meisten erreichten eine komplette zytogenetische Remission" Cortes und Kollegen schreiben in den Schlussfolgerungen. Allerdings fügen sie hinzu, "angesichts der Gefahr von thrombotischen vaskulären Ereignissen, und angesichts der Verfügbarkeit von Alternativen für diese Patienten, in der Einstellung der ersten Zeile sollte man andere Drogen zu betrachten."
Nach den Forschern am MD Anderson daher der Inhibitor zumindest im Moment, sollte es auf die zweite Leitung beschränkt bleiben. "Denn jetzt, Ponatinib sollte nur für Patienten, bei denen andere Behandlungen nicht funktioniert verwendet werden", sagen sie Cortes und seine Gruppe.
In einem Leitartikel Kommentar, Massimo Breccia und Giuliana Alimena, der Abteilung für Zelluläre Biotechnologie und Hämatologie an der Universität La Sapienza in Rom, schrieb, dass eine niedrigere Dosis von TKI wie 30 mg oder 15 mg pro Tag, könnte ausreichen, um ein zu halten 'hohe Aktivität, wodurch jedoch das Risiko von Nebenwirkungen und was auf eine mögliche Verwendung von Ponatinib Frontlinie.
Darüber hinaus deuten die beiden Experten, dass die Mehrheit der Patienten, bei denen kardiovaskuläre Ereignisse stattgefunden haben, in der Tat, die Grundlage des bereits Gegenstand geneigt, diese Komplikationen aufgrund von Alter oder andere Komorbiditäten gerecht gewesen.
Breccia und Alimena streichen daher die Bedeutung auf der einen Seite, um die kardiovaskulären Risikoprofile an der Grundlinie zu bewerten, ohne die Patienten, die einen Herzinfarkt, einen Schlaganfall oder Menschen mit schweren peripheren arteriellen Verschlusskrankheit, und der andere Monitor gehabt haben streng zu verwalten und während des Follow-up-Bluthochdruck und Stoffwechselstörungen.
Alessandra Terzaghi
P. Jain et al. Ponatinib als First-Line-Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase: eine Phase-2-Studie. Lancet Haematol. 2015; 2 [9]: E376-e383. DOI:
http://dx.doi.org/10.1016/S2352-3026(15)00127-1.