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FDA erteilt Birelentinib Fast-Track-Status für R/R CLL/SLL

Die FDA hat Birelentinib (DZD8586), einem ersten nichtkovalenten LYN/BTK-Dualinhibitor mit vollständiger Blut-Hirn-Schranken-Penetration, für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) oder kleinem lymphatischem Lymphom (SLL) den Fast-Track-Status erteilt.

Die Einstufung stützte sich auf gepoolte Daten aus einer Phase-2-Studie (NCT06539182), die auf dem EHA-Kongress 2025 und der ASCO-Jahrestagung 2025 vorgestellt wurde und in der Birelentinib bei stark vorbehandelten Patienten mit CLL/SLL untersucht wurde, einschließlich derjenigen, die zuvor kovalenten oder nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren, BTK-Degradern oder BCL2-Inhibitoren ausgesetzt waren.

In dieser Patientenpopulation führte Birelentinib zu einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 84,2 % mit einem günstigen Sicherheitsprofil. Das Ansprechen wurde unabhängig von bekannten BTK-Resistenzmutationen beobachtet, einschließlich C481S - und Kinase-toten Varianten. Die geschätzte 9-monatige Ansprechdauer (DOR) betrug 83,3 %.

Patienten, die mit Birelentinib in einer Dosis von 50 mg einmal täglich (n = 19) behandelt wurden, erreichten eine ORR von 84,2%. Diejenigen, die mit einer Dosis von 75 mg einmal täglich (n = 15) behandelt wurden, hatten eine ORR von 68,8%. Zwischen diesen 2 Dosierungen kam es bei 94,1 % der Patienten zu einer Tumorschrumpfung.

Diese Daten unterstützten die 50-mg-Dosis als empfohlene Phase-3-Dosis. Was die Sicherheit dieser Dosis betrifft, so wurden keine Fälle von schwerwiegenden kardialen Nebenwirkungen wie Vorhofflimmern oder QT-Verlängerung berichtet. Bei keinem Patienten traten medikamentenbedingte Blutungen auf, und keine behandlungsbedingten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung führten zum Tod.

"Die Erteilung des Fast-Track-Status unterstreicht die Anerkennung der FDA für das Potenzial von Birelentinib, einen ungedeckten medizinischen Bedarf bei Patienten mit CLL/SLL zu decken", erklärte Xiaolin Zhang, Chief Executive Officer von Dizal, in einer Pressemitteilung."Wir freuen uns auf die enge Zusammenarbeit mit der FDA, um die globale klinische Entwicklung von Birelentinib zu beschleunigen und diese Behandlungsoption so schnell wie möglich den Patienten zur Verfügung zu stellen."

Gruß Alan

An alle.
Titel: PHASE-1/2-STUDIEN MIT DZD8586 BEI CLL/SLL-PATIENTEN NACH KOVALENTEN ODER NICHT-KOVALENTEN BTK-INHIBITOREN UND BTK-DEGRADERN

Art: Posterpräsentation

Titel der Sitzung: Chronische lymphatische Leukämie und verwandte Erkrankungen - Klinisch

Hintergrund:
Für Patienten mit rezidivierter oder refraktärer (r/r) CLL/SLL nach kovalenten und/oder nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren werden neue Therapien benötigt. Während frühe klinische Daten bei diesen Patienten ermutigende Anti-Tumor-Aktivitäten von BTK-Degradern zeigten, wurde bereits über Resistenzen sowohl gegen BTK-Inhibitoren als auch gegen Degraper berichtet. Darüber hinaus können Bedenken hinsichtlich neu auftretender klinischer Sicherheitssignale durch diese Degrader ihre längerfristige Verwendung einschränken. DZD8586 handelt sich um einen rational konzipierten LYN/BTK-Dual-Inhibitor mit hoher Selektivität gegenüber anderen Mitgliedern der TEC-Familie. Hier berichten wir über Ergebnisse aus laufenden klinischen Phase-1/2-Studien mit DZD8586 bei r/r CLL/SLL-Patienten mit vorheriger Behandlung mit kovalenten und/oder nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren sowie BTK-Degradern.

Methoden:
Die Daten aus zwei klinischen Studien, TAI-SHAN5 (NCT05824585) und TAI-SHAN8 (NCT06539182, CTR20240120), wurden für die Wirksamkeits- und Sicherheitsanalyse bei Patienten mit CLL/SLL zusammengefasst. Neben der PK wurde auch die Modulation pharmakodynamischer Biomarker evaluiert. Das Ansprechen auf den Tumor wurde von den Prüfärzten nach den Kriterien iwCLL 2018 oder Lugano 2014 beurteilt.

Ergebnisse:
Bis zum 3. Januar 2025 wurden insgesamt 40 Patienten mit r/r CLL/SLL aufgenommen und erhielten DZD8586 in Dosen von 25 mg bis 100 mg einmal täglich (QD). Das mediane Alter betrug 64,5 Jahre, 62,5 % waren männlich und 60 % hatten einen ECOG-Wert von 1 oder 2.

Insgesamt wurden 30 Patienten für die Wirksamkeitsanalyse ausgewertet. Die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1-8). Zu den häufigsten früheren CLL/SLL-Therapien gehörten BTK-Inhibitoren (76,7 %) und Bcl-2-Inhibitoren (43,3 %). Patienten, die zuvor mit nicht-kovalenten BTK-Inhibitoren (13,3 %) und BTK-Degradern (13,3 %) behandelt wurden, wurden ebenfalls in die Wirksamkeitsanalyse der Untergruppen einbezogen.

Bei den Dosen ≥50 mg QD wurde eine Tumorreaktion beobachtet. Bei der empfohlenen Phase-2-Dosis (RP2D) von 50 mg QD erreichten 10 von 14 Patienten ein Tumoransprechen, wobei die Gesamtansprechrate (ORR, einschließlich PR und PR-L) 71,4 % betrug. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit vorheriger Behandlung mit BTK-Inhibitoren (ORR 56,5 %) und Bcl-2-Inhibitoren (ORR 46,2 %) beobachtet. Drei von 4 Patienten, die zuvor mit BTK-Degrader behandelt wurden, erreichten ein Tumoransprechen (ORR 75%). Eine Vertiefung des Ansprechens wurde mit längerer Behandlungszeit beobachtet. Der am längsten ansprechende Patient war 12,1 Monate lang in Therapie.

DZD8586 wurde in allen untersuchten Dosen gut vertragen. Am RP2D waren die häufigsten TEAEs des Grades ≥3 Neutropenie (15 %) und Lungenentzündung (10 %). Es wurden keine Blutungen oder Vorhofflimmern berichtet. Es wurden keine UEs der Klasse 4/5 gemeldet.

Die PK/PD-Ergebnisse bestätigten die dosis-/expositionsabhängige Hemmung des Signalwegs durch DZD8586.

Zusammenfassung/Schlussfolgerung:
DZD8586 zeigten eine ermutigende Anti-Tumor-Aktivität mit einem gut verträglichen und kontrollierbaren Sicherheitsprofil bei stark vorbehandelten CLL/SLL-Patienten, einschließlich Patienten mit vorheriger kovalenter BTKi-, nicht-kovalenter BTKi-, BTK-Degrader- und Bcl-2-Inhibitor-Behandlung. Die aktualisierten Daten werden auf der Sitzung vorgestellt.

Gruß Alan