von Alan » 13.12.2020, 16:18
Zur Info !
Loxo Oncology at Lilly gibt auf der Jahrestagung der American Society of Hematology aktualisierte Daten aus der klinischen BRUIN-Studie der Phase 1/2 für LOXO-305 bei chronischer lymphatischer Leukämie und kleinem lymphatischem Lymphom bekannt
62% Gesamtansprechrate bei BTK-vorbehandelten CLL / SLL-Patienten, Anstieg auf 84% bei Patienten, die 10 oder mehr Monate lang nachbeobachtet wurden; konsistente Rücklaufquoten unabhängig vom Grund für das vorherige Absetzen der BTK oder den Status der BTK-Mutation
Ähnliche Gesamtansprechraten wurden bei Patienten beobachtet, die zuvor mit allen verfügbaren Therapieklassen behandelt wurden (Chemotherapie, Anti-CD20-Antikörper, BTK-Inhibitoren, BCL2-Inhibitoren, PI3K-Delta-Inhibitoren).
94% der ansprechenden Patienten sprechen weiterhin an und erhalten eine Therapie
Das Phase-3-Programm für CLL / SLL soll 2021 eingeleitet werden, einschließlich einer Kopf-an-Kopf-Studie zur Überlegenheit, in der LOXO-305 mit Ibrutinib verglichen wird.
"Die auf der ASH präsentierten Daten zeigen ein unglaublich ermutigendes und konsistentes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil für LOXO-305 bei stark vorbehandelten CLL- und SLL-Patienten, unabhängig von früheren Therapien, Gründen für den Abbruch dieser Therapien oder dem Vorhandensein von Resistenzmutationen", sagte er Anthony Mato , MD, Direktor des CLL-Programms am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und der präsentierende Autor. "Wir benötigen zunehmend neue Therapien für Patienten, die zuvor mit einem kovalenten BTK-Inhibitor behandelt wurden. Mit LOXO-305 können wir möglicherweise weiterhin Patienten derselben biologischen Klasse behandeln, bevor wir kompliziertere therapeutische Ansätze versuchen."
"Die LOXO-305-Daten übertreffen weiterhin unsere Erwartungen und wir sind sehr gespannt, was diese Daten für Patienten mit CLL und SLL bedeuten könnten", sagte Dr. David Hyman , Chief Medical Officer von Loxo Oncology bei Lilly. "Diese neuen Daten untermauern unsere These, dass der reversible Bindungsmodus, die hohe Selektivität und die robuste Pharmakologie des Arzneimittels eine differenzierte Behandlungsoption für B-Zell-Leukämien und Lymphome bieten. Wir sind bestrebt, 2021 ein Phase-3-Programm zu initiieren."
Bis zum 27. September 2020 wurden 323 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter 170 mit CLL / SLL, 61 mit Mantelzelllymphom (MCL), 26 mit Waldenström-Makroglobulinämie und 66 mit anderen B-Zell-Lymphomen. Die CLL / SLL-Patienten hatten einen Median von drei früheren Therapielinien erhalten, wobei 86% einen früheren BTK-Inhibitor, 90% einen Anti-CD20-Antikörper, 82% eine Chemotherapie, 34% Venetoclax, 21% einen PI3K-Inhibitor, 6% CAR- erhielten. T-Therapie und 2% eine allogene Transplantation.
Pharmakokinetische Analysen während der Dosiserhöhung zeigten konsistente dosisproportionale Expositionen mit geringer Variabilität zwischen Patienten über den gesamten Dosierungsbereich von 25 mg bis 300 mg täglich. Dosen von 100 mg QD und mehr überstiegen die BTK IC90-Zielabdeckung für das gesamte Dosierungsintervall. Die Reaktionen wurden ab der ersten Dosisstufe beobachtet.
Die bei ASH präsentierten Wirksamkeitsdaten basieren auf Bewertungen der Reaktion der Prüfer. Die Patienten wurden als wirksamheitsbewertbar angesehen, wenn sie mindestens eine Bewertung des Ansprechens nach Studienbeginn hatten oder wenn sie die Behandlung vor ihrer ersten Bewertung des Ansprechens nach Studienbeginn abbrachen. Bei 139 Patienten mit CLL / SLL, die über alle Dosisstufen hinweg mit Wirksamkeit bewertet werden konnten, antworteten 88, darunter 69 Teilantworten (PR), 19 Teilantworten mit anhaltender Lymphozytose (PR-L), 45 stabile Erkrankungen (SD) und eine fortschreitende Erkrankung (PD) ), fünf wurden vor ihrer ersten Bewertung der Reaktion abgebrochen und als nicht auswertbar (NE) eingestuft, was zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 63% (95% CI: 55-71) führte. Die ORR war in verschiedenen Untergruppen von Patienten konsistent, einschließlich:
Bei den 121 mit Wirksamkeit bewertbaren BTK-vorbehandelten Patienten betrug die ORR 62% (95% CI: 53-71) und stieg bei Patienten nach 10 Monaten oder länger auf 84% (21/25). Diese Vertiefung der Reaktion im Laufe der Zeit steht im Einklang mit anderen BTK-Inhibitoren und legt nahe, dass sich das allgemeine Wirksamkeitsprofil von LOXO-305 durch zusätzliche Nachuntersuchungen weiter verstärken wird.
Die ORR war bei Patienten ähnlich, die zuvor einen kovalenten BTK-Inhibitor wegen Progression (67% [53/79]) gegenüber Toxizität oder einem anderen Grund (52% [22/42]) abgesetzt hatten.
Die ORR war auch bei denen mit einer BTK C481-Mutation (71% [17/24]) und bei denen ohne (66% [43/65]) ähnlich.
Bei Patienten, die zuvor eine Chemoimmuntherapie, einen kovalenten BTK-Inhibitor und einen BCL-2-Inhibitor erhalten hatten, betrug die ORR 69% (27/39).
Bei Patienten, die zuvor alle fünf Klassen der verfügbaren CLL / SLL-Therapie erhalten hatten, einschließlich einer vorherigen Chemoimmuntherapie, eines kovalenten BTK-Inhibitors, eines BCL-2-Inhibitors und eines PI3K-Inhibitors, betrug die ORR 58% (7/12).
Bei den 28 Patienten mit einer 17p-Deletion, einer TP53-Mutation oder beidem betrug die ORR 79% (22/28).
Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung verbleiben 88% aller CLL / SLL-Patienten unter LOXO-305. Das mediane Follow-up für die Wirksamkeit auswertbare CLL / SLL-Patienten betrug sechs Monate. Von den 88 ansprechenden CLL / SLL-Patienten bleiben alle außer fünf in Therapie (vier fortgeschritten und einer erreichte eine PR und wurde elektiv abgebrochen, um eine Transplantation durchzuführen). Der am längsten ansprechende ansprechende Patient setzt die Behandlung nach 17,8 Monaten fort.
Sicherheitsdaten wurden für die gesamte eingeschriebene BRUIN-Population vorgelegt. Von allen 323 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Müdigkeit (20%), Durchfall (17%) und Prellung (13%) die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, unabhängig von der Zuschreibung. Darüber hinaus waren die Raten von zwei unerwünschten Ereignissen, die üblicherweise mit BTK-Inhibitoren assoziiert sind, atriale Arrythmien und Blutungen, niedrig, wurden von zwei Patienten bzw. einem Patienten erlebt und von den Forschern als nicht mit LOXO-305 verwandt angesehen. Dosisunterbrechungen, -reduktionen und dauerhafte Abbrüche bei arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen wurden bei 8%, 2,2% bzw. 1,5% der Patienten beobachtet. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten berichtet und eine maximal tolerierte Dosis (MTD) wurde nicht erreicht.
Darüber hinaus plant Loxo Oncology bei Lilly die Untersuchung von LOXO-305 in therapienaiven CLL / SLL, einschließlich einer globalen, randomisierten klinischen Phase-3-Überlegenheitsstudie zur Untersuchung von LOXO-305 gegenüber Ibrutinib, die voraussichtlich im Laufe des Jahres 2021 beginnen wird.
Gruß Alan
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Loxo Oncology at Lilly gibt auf der Jahrestagung der American Society of Hematology aktualisierte Daten aus der klinischen BRUIN-Studie der Phase 1/2 für LOXO-305 bei chronischer lymphatischer Leukämie und kleinem lymphatischem Lymphom bekannt
62% Gesamtansprechrate bei BTK-vorbehandelten CLL / SLL-Patienten, Anstieg auf 84% bei Patienten, die 10 oder mehr Monate lang nachbeobachtet wurden; konsistente Rücklaufquoten unabhängig vom Grund für das vorherige Absetzen der BTK oder den Status der BTK-Mutation
Ähnliche Gesamtansprechraten wurden bei Patienten beobachtet, die zuvor mit allen verfügbaren Therapieklassen behandelt wurden (Chemotherapie, Anti-CD20-Antikörper, BTK-Inhibitoren, BCL2-Inhibitoren, PI3K-Delta-Inhibitoren).
94% der ansprechenden Patienten sprechen weiterhin an und erhalten eine Therapie
Das Phase-3-Programm für CLL / SLL soll 2021 eingeleitet werden, einschließlich einer Kopf-an-Kopf-Studie zur Überlegenheit, in der LOXO-305 mit Ibrutinib verglichen wird.
"Die auf der ASH präsentierten Daten zeigen ein unglaublich ermutigendes und konsistentes Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil für LOXO-305 bei stark vorbehandelten CLL- und SLL-Patienten, unabhängig von früheren Therapien, Gründen für den Abbruch dieser Therapien oder dem Vorhandensein von Resistenzmutationen", sagte er Anthony Mato , MD, Direktor des CLL-Programms am Memorial Sloan Kettering Cancer Center und der präsentierende Autor. "Wir benötigen zunehmend neue Therapien für Patienten, die zuvor mit einem kovalenten BTK-Inhibitor behandelt wurden. Mit LOXO-305 können wir möglicherweise weiterhin Patienten derselben biologischen Klasse behandeln, bevor wir kompliziertere therapeutische Ansätze versuchen."
"Die LOXO-305-Daten übertreffen weiterhin unsere Erwartungen und wir sind sehr gespannt, was diese Daten für Patienten mit CLL und SLL bedeuten könnten", sagte Dr. David Hyman , Chief Medical Officer von Loxo Oncology bei Lilly. "Diese neuen Daten untermauern unsere These, dass der reversible Bindungsmodus, die hohe Selektivität und die robuste Pharmakologie des Arzneimittels eine differenzierte Behandlungsoption für B-Zell-Leukämien und Lymphome bieten. Wir sind bestrebt, 2021 ein Phase-3-Programm zu initiieren."
Bis zum 27. September 2020 wurden 323 Patienten in die Studie aufgenommen, darunter 170 mit CLL / SLL, 61 mit Mantelzelllymphom (MCL), 26 mit Waldenström-Makroglobulinämie und 66 mit anderen B-Zell-Lymphomen. Die CLL / SLL-Patienten hatten einen Median von drei früheren Therapielinien erhalten, wobei 86% einen früheren BTK-Inhibitor, 90% einen Anti-CD20-Antikörper, 82% eine Chemotherapie, 34% Venetoclax, 21% einen PI3K-Inhibitor, 6% CAR- erhielten. T-Therapie und 2% eine allogene Transplantation.
Pharmakokinetische Analysen während der Dosiserhöhung zeigten konsistente dosisproportionale Expositionen mit geringer Variabilität zwischen Patienten über den gesamten Dosierungsbereich von 25 mg bis 300 mg täglich. Dosen von 100 mg QD und mehr überstiegen die BTK IC90-Zielabdeckung für das gesamte Dosierungsintervall. Die Reaktionen wurden ab der ersten Dosisstufe beobachtet.
Die bei ASH präsentierten Wirksamkeitsdaten basieren auf Bewertungen der Reaktion der Prüfer. Die Patienten wurden als wirksamheitsbewertbar angesehen, wenn sie mindestens eine Bewertung des Ansprechens nach Studienbeginn hatten oder wenn sie die Behandlung vor ihrer ersten Bewertung des Ansprechens nach Studienbeginn abbrachen. Bei 139 Patienten mit CLL / SLL, die über alle Dosisstufen hinweg mit Wirksamkeit bewertet werden konnten, antworteten 88, darunter 69 Teilantworten (PR), 19 Teilantworten mit anhaltender Lymphozytose (PR-L), 45 stabile Erkrankungen (SD) und eine fortschreitende Erkrankung (PD) ), fünf wurden vor ihrer ersten Bewertung der Reaktion abgebrochen und als nicht auswertbar (NE) eingestuft, was zu einer Gesamtansprechrate (ORR) von 63% (95% CI: 55-71) führte. Die ORR war in verschiedenen Untergruppen von Patienten konsistent, einschließlich:
Bei den 121 mit Wirksamkeit bewertbaren BTK-vorbehandelten Patienten betrug die ORR 62% (95% CI: 53-71) und stieg bei Patienten nach 10 Monaten oder länger auf 84% (21/25). Diese Vertiefung der Reaktion im Laufe der Zeit steht im Einklang mit anderen BTK-Inhibitoren und legt nahe, dass sich das allgemeine Wirksamkeitsprofil von LOXO-305 durch zusätzliche Nachuntersuchungen weiter verstärken wird.
Die ORR war bei Patienten ähnlich, die zuvor einen kovalenten BTK-Inhibitor wegen Progression (67% [53/79]) gegenüber Toxizität oder einem anderen Grund (52% [22/42]) abgesetzt hatten.
Die ORR war auch bei denen mit einer BTK C481-Mutation (71% [17/24]) und bei denen ohne (66% [43/65]) ähnlich.
Bei Patienten, die zuvor eine Chemoimmuntherapie, einen kovalenten BTK-Inhibitor und einen BCL-2-Inhibitor erhalten hatten, betrug die ORR 69% (27/39).
Bei Patienten, die zuvor alle fünf Klassen der verfügbaren CLL / SLL-Therapie erhalten hatten, einschließlich einer vorherigen Chemoimmuntherapie, eines kovalenten BTK-Inhibitors, eines BCL-2-Inhibitors und eines PI3K-Inhibitors, betrug die ORR 58% (7/12).
Bei den 28 Patienten mit einer 17p-Deletion, einer TP53-Mutation oder beidem betrug die ORR 79% (22/28).
Zum Zeitpunkt der Datenunterbrechung verbleiben 88% aller CLL / SLL-Patienten unter LOXO-305. Das mediane Follow-up für die Wirksamkeit auswertbare CLL / SLL-Patienten betrug sechs Monate. Von den 88 ansprechenden CLL / SLL-Patienten bleiben alle außer fünf in Therapie (vier fortgeschritten und einer erreichte eine PR und wurde elektiv abgebrochen, um eine Transplantation durchzuführen). Der am längsten ansprechende ansprechende Patient setzt die Behandlung nach 17,8 Monaten fort.
Sicherheitsdaten wurden für die gesamte eingeschriebene BRUIN-Population vorgelegt. Von allen 323 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren Müdigkeit (20%), Durchfall (17%) und Prellung (13%) die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, unabhängig von der Zuschreibung. Darüber hinaus waren die Raten von zwei unerwünschten Ereignissen, die üblicherweise mit BTK-Inhibitoren assoziiert sind, atriale Arrythmien und Blutungen, niedrig, wurden von zwei Patienten bzw. einem Patienten erlebt und von den Forschern als nicht mit LOXO-305 verwandt angesehen. Dosisunterbrechungen, -reduktionen und dauerhafte Abbrüche bei arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen wurden bei 8%, 2,2% bzw. 1,5% der Patienten beobachtet. Es wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten berichtet und eine maximal tolerierte Dosis (MTD) wurde nicht erreicht.
Darüber hinaus plant Loxo Oncology bei Lilly die Untersuchung von LOXO-305 in therapienaiven CLL / SLL, einschließlich einer globalen, randomisierten klinischen Phase-3-Überlegenheitsstudie zur Untersuchung von LOXO-305 gegenüber Ibrutinib, die voraussichtlich im Laufe des Jahres 2021 beginnen wird.
Gruß Alan