Nemtabrutinib ( AQR -531 ) nicht kovalenter BTKi

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Nemtabrutinib ( AQR -531 ) nicht kovalenter BTKi

Beitrag von Alan » 12.08.2022, 17:15

zur Info !!
von Prof. Dr. Jennifer A. Woyach MD
eine Antitumoraktivität mit einem akzeptablen Sicherheitsprofil bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und kleinem lymphatischem Lymphom (SLL), so die Daten der Phase-2-Studie BELLWAVE-001 (NCT03162536), die auf dem EHA-Kongress 2022 vorgestellt wurde.1

Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Monaten (Bereich 0,1-33,9) bei Patienten mit CLL/SLL, die die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) von Nemtabrutinib (n = 57) erhielten, betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 53% (95% CI, 39%-66%), was eine vollständige Ansprechrate (CR) von 4%, eine partielle Ansprechrate (PR) von 26% und eine PR mit residualer Lymphozytose (PR-L) Rate von 23% umfasste. Dreißig Prozent der Patienten hatten eine stabile Krankheit und 4% erlebten ein Fortschreiten der Krankheit.

Patienten in Kohorte A hatten einen rezidivierten/refraktären CLL/SLL und erhielten 2 oder mehr frühere Therapien, einschließlich der Behandlung mit einem kovalenten BTK-Hemmer, und beherbergten C481S-Mutationen (n = 25); Diese Patienten erreichten eine ORR von 60% (95% CI, 39% -79%), was eine PR-Rate von 20%, eine PR-L-Rate von 40% und eine stabile Krankheitsrate von 32% umfasste. In Kohorte B, zu der Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL/SLL gehörten, die 2 oder mehr vorherige Therapien erhielten, BTK-Inhibitoren nicht vertragen und keine C481S-Mutationen (n = 10) aufwiesen, betrug die ORR mit Nemtabrutinib 40%; Dazu gehörten eine CR-Rate von 10%, eine PR-Rate von 20%, eine PR-L-Rate von 10% und eine stabile Krankheitsrate von 30%.

"Reaktionen [mit Nemtabrutinib] wurden bei sehr stark vorbehandelten Patienten und solchen, die unter früheren kovalenten BTK-Inhibitoren fortschreiten, beobachtet", schrieben Jennifer A. Woyach, MD, leitende Studienautorin, Hämatologe Onkologe und Professor in der Abteilung für Hämatologie an der Ohio State University, und Kollegen, in einem Poster über die Ergebnisse.

Die Entwicklung kovalenter BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib (Imbruvica) veränderte die Behandlungslandschaft für Patienten mit CLL und SLL. Es wurde jedoch festgestellt, dass sich die Resistenz gegen diese Wirkstoffe hauptsächlich durch ausgewählte Mutationen wie C481 an der Cystein-Bindungsstelle auf BTK entwickelt. Nemtabrutinib ist ein Inhibitor des Wildtyp- und Ibrutinib-resistenten, C481S-mutierten BTK.

BELLWAVE-001 nahm Patienten auf, die mindestens 18 Jahre alt waren und ein symptomatisches CLL/SLL- oder B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit messbarer Erkrankung aufwiesen. Die Patienten mussten nach mindestens 2 Behandlungslinien und einem ECOG-Leistungsstatus von 2 oder weniger eine rezidivierte/refraktäre Erkrankung aufweisen.

Insgesamt wurden 74 Patienten mit CLL/SLL mit Nemtabrutinib behandelt, darunter 57 Patienten, die das Mittel im RP2D von 65 mg einmal täglich erhielten. Diejenigen mit CLL oder SLL wurden weiter unterteilt in diejenigen, deren Tumore eine C481S-Mutation beherbergten, und diejenigen, die dies nicht taten. Diejenigen mit B-Zell-NHL könnten Richter-Transformation, follikuläres Lymphom, Mantelzelllymphom, Randzonenlymphom, hochgradiges B-Zell-Lymphom oder Waldenström-Makroglobulinämie gehabt haben.

Patienten in den Expansionskohorten erhielten Nemtabrutinib in einer Dosierung von 65 mg einmal täglich. Die Behandlung wurde bis zur unerträglichen Toxizität, zum Fortschreiten der Krankheit oder zum Entzug fortgesetzt.

Der primäre Endpunkt der Studie war ORR per International Workshop zu CLL-Kriterien bei Patienten mit CLL/SLL. Zu den sekundären Endpunkten gehörten die Reaktionszeit (DOR), die Sicherheit und die Verträglichkeit. Das progressionsfreie Überleben (PFS) diente als explorativer Endpunkt der Studie.

Frühere Daten aus der Studie, die einen Datencutoff vom 7. April 2021 und eine mediane Nachbeobachtungszeit von 6,18 Monaten aufwiesen, deuteten darauf hin, dass Nemtabrutinib, das im RP2D verabreicht wurde, bei Patienten mit CLL oder SLL zu einer Förderung der Antitumoraktivität mit überschaubarer Sicherheit führte. Auf dem EHA-Kongress 2022 teilten die Ermittler aktualisierte Daten mit, die einen Datenschnitt vom 25. Januar 2022 hatten.

Von allen Patienten mit CLL oder SLL, die Nemtabrutinib (n = 74) erhielten, setzten 56 das Mittel ab; 8 Patienten taten dies aufgrund von Nebenwirkungen (AEs), 18 aufgrund des klinischen Fortschreitens, 6 aufgrund einer radiologischen Progression, 1 aufgrund eines Widerrufs der Einwilligung, 5 aufgrund einer ärztlichen Entscheidung, 15 aufgrund eines anderen nicht näher genannten Grundes und 3 aufgrund des Todes.

In dieser Teilmenge betrug das Durchschnittsalter 66 Jahre (Bereich 45-86). Die meisten Patienten waren männlich (73%), weiß (88%), erhielten 65 mg Nemtabrutinib (77%), erhielten eine vorherige BTK-Inhibitortherapie (96%) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (91%). Darüber hinaus hatten 58% der Patienten eine IGHV-unmutierte Erkrankung und 68% hatten keine 17p-Deletion (68%). Mehr als die Hälfte der Patienten oder 68% hatten einen Tumor, der eine C481S-Mutation beherbergte. Die Patientenpopulation wurde stark vorbehandelt, mit einem Median von 4 vorherigen Therapielinien (Bereich, 1-18).

Zusätzliche Daten zeigten, dass die mediane DOR bei allen Patienten mit CLL/SLL nicht abschätzbar war (NE; 95% CI, 13,9-NE). In den Kohorten A und B betrug der mediane DOR mit Nemtabrutinib 13,9 Monate (95% CI, 5,5-NE) bzw. NE (95% CI, NE-NE).

Bei allen Patienten mit CLL/SLL war das mediane PFS NE (95% CI, 10,6-NE). In den Kohorten A und B betrug das mediane PFS 15,7 Monate (95% CI, 7,6-NE) bzw. NE (95% CI, 5,0-NE).

In Bezug auf die Sicherheit erlebten alle Patienten mindestens 1 behandlungsbedingte AE (TEAE) jeden Grades, und 74% erlebten einen TEAE des Grades 3 oder höher. Neunundsechzig Prozent der Patienten berichteten über einen TEAE, der mit dem Studienmedikament zusammenhing, und bei 30% dieser Patienten war dieser Effekt Grad 3 oder höher. Zwölf Prozent der Patienten brachen die Behandlung aufgrund einer Nemtabrutinib-bedingten TEAE ab.

Häufige TEAEs, die bei 20% oder mehr der Patienten berichtet wurden, waren Dysgeusie (beliebiger Grad, 36%; Grad 3 oder höher, 0%), Bluthochdruck (35%; 14%); periphere Ödeme (34%; 1%), Husten (32%; 0%), Müdigkeit (32%; 3%), Verstopfung (31%, 1%), verringerte die Neutrophilenzahl (31%; 27%), Schwindel (30%; 0%), Übelkeit (30%; 3%), Pyrexie (30%; 4%), Durchfall (28%; 3%), Dyspnoe (28%, 7%); Arthralgie (24%; 1%), verringerte die Thrombozytenzahl (24%; 14%); Infektionen der oberen Atemwege (23%; 1%), Schüttelfrost (22%; 0%), Lungenentzündung (22%; 14%) und Anämie (20%; 12%).

Bemerkenswerterweise erlebten 2 Patienten Vorhofflimmern, und 1 dieser Fälle war Schweregrad 3. Es wurden keine Nemtabrutinib-bezogenen TEAEs des Grades 5 gemeldet.

"Die Untersuchung von Nemtabrutinib in Dosen von 65 mg und höher zur Behandlung von [Patienten] mit B-Zell-Malignomen wird fortgesetzt", folgerten die Autoren der Studie.
Gruß Alan

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