Studie BTK Abbauer NX -2127

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Alan
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von Alan » 12.08.2022, 16:59

Hallo HH20,
Kovalente BTKi wie Ibrutinib und andere binden an der Bindestelle C481 chemisch irreversibel permanent. Sie greifen in den BTK – Signalweg ein , wodurch CLL Zellen im Knochenmark , Lymphknoten und Milz keine Wachstumssignale mehr erhalten und in den Blutkreislauf ausgeschwemmt werden . Bei Beginn der Therapie schneller Anstieg der absoluten Lymphozyten Zahl ( ALC ) im Blut danach absterben der Zellen.
Die Langzeitwirksamkeit der BTKi wird begrenzt weil die Bindung nach und nach abreist und es zu einen reversiblen unterbrochenen Bindung kommt. Ein Rückfall ist erkennbar am ansteigen der ALC.
NX – 2127 wurde entwickelt um den Abbau über exprimierter BTK Proteine durch BTK – Gen auf Chromosom X zu demonstrieren und eine andere Modalität aufweist als aktuelle BTK i .
Die C481 Bindestelle ist nicht erforderlich und ohnehin unbrauchbar geworden. Der Wirkmechanismus von NX- 2127 , ist der Abbau und die Entfernung von BTK – Proteine in Zellen und soll Vorteile bringen sowie den Nachweis der Überwindung von Resistenzen . Man hofft, das dieser Ansatz für CLL Patienten nach Rückfall mit BTKi und BCL – 2 für die es ganz düster aus sieht , hilfreich ist.
E3 Ligase U. = Proteine Abbau ein normaler Prozess der beschädigte und unnötige Proteine entfernt. Ob Dauertherapie oder zeitlich begrenzt muss sich erst zeigen.
Ein vollkommener Abbau von BTK – Proteinen ist für mich nicht vorstellbar ,sonst haben wir woanders ein Problem

Vielen Dank für deine Nachfrage, mir geht es mit Venetoclax im Moment gut.
Gruß Alan

HH20
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Re: Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von HH20 » 11.08.2022, 18:20

Hallo Alan,

Danke für die Neuigkeiten.

Bei BTK Resistenz verändert sich die Bindestelle dachte ich.
Dieses neue Medikament vermindert diese Resistenz bzw. „Dockt den inhibitor wieder ab“, damit dieser immer wieder andocken kann? Ich habe die Funktionsweise nicht verstanden.

Wie geht’s Dir? Wirkt Venetoclax gut?

Danke und Gruß

Alan
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Studie BTK Abbauer NX -2127

Beitrag von Alan » 11.08.2022, 16:11

Zur Info,
Nurix Therapeutics hat eine laufende Phase-1-Studie (NCT04830137) initiiert, um NX-2127, einen immunmodulatorischen oralen BTK-Inhibitor, zu untersuchen. Diese Studie, die erste von mehreren geplanten Phase-1b-Expansionskohorten zur Bewertung von NX-2121, wird sich auf Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) konzentrieren.

„Unsere Entscheidung, NX-2127 bei Patienten mit CLL weiterzuentwickeln, basiert auf den vielversprechenden Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik aus der laufenden Dosiseskalationsstudie der Phase 1a. Es besteht ein erheblicher ungedeckter Bedarf an einem therapeutischen Ansatz mit dem Potenzial, das wachsende Problem des Rückfalls aufgrund der Entwicklung einer BTK-Inhibitor-Resistenz anzugehen. Wir sind bestrebt, diesen Bedarf zu decken und sind ermutigt durch die neuen Daten, die das Potenzial des BTK-Abbaus zur Behandlung erworbener Resistenzmutationen sowohl für die Standardbehandlung als auch für neu entwickelte BTK-Inhibitoren belegen“, Robert J. Brown, MD, Executive Vice President of Clinical Development bei Nurix, sagte in einer Pressemitteilung.

NX-2127 ist ein oral bioverfügbarer Abbauer von BTK mit immunmodulatorischer Aktivität und wurde entwickelt, um Patienten mit rezidivierenden oder refraktären bösartigen B-Zell-Erkrankungen zu behandeln. NX-2127 nutzt den normalen zellulären Proteinabbaumechanismus, den E3-Ligase-vermittelten Ubiquitin-Proteasom-Weg, um den BTK-Abbau hervorzurufen.

BTK ist ein Enzym, das an der Entwicklung, Differenzierung und Signalübertragung von B-Zellen beteiligt ist und für das Wachstum und Überleben von Lymphom- und Leukämiezellen bei vielen bösartigen B-Zell-Erkrankungen entscheidend ist. BTK-Hemmer einschließlich Ibrutinib (Imbruvica) sind für die Behandlung von Patienten mit bösartigen B-Zell-Erkrankungen zugelassen. Bestimmte Patienten vertragen diese Mittel jedoch nicht, und einige entwickeln spezifische Mutationen im BTK-Protein, die zu einer Arzneimittelresistenz führen können.

Der BTK-Abbau kann die Resistenz bei Patienten mit BTK-Mutationen überwinden. Darüber hinaus verursacht NX-2127 den Abbau von Transkriptionsfaktoren, einschließlich Ikaros und Aiolos, die an der Regulierung der T-Zell-Funktion beteiligt sind, was zu einer immunmodulatorischen Aktivität führt.

Diese multizentrische Phase-1-Studie soll die Sicherheit, pharmakokinetische, pharmakodynamische und vorläufige klinische Aktivität von NX-2127 bei Erwachsenen mit rezidivierenden oder refraktären B-Zell-Malignomen bewerten.

Die Ermittler führen die Studie in 2 Teilen durch. Der Phase-1a-Teil ist eine Dosiseskalationsstudie, in der Kohorten von Patienten einmal täglich ansteigende orale Dosen von NX-2127 erhalten, um die maximal tolerierte Dosis und/oder die optimale Phase-1b-Dosis basierend auf Sicherheit und Verträglichkeit zu bestimmen. Der Phase-1b-Teil ist eine Dosiserweiterungsphase, in der Kohorten von Patienten mit bestimmten Krebsarten NX-2127 erhalten, um die Sicherheit und klinische Aktivität der empfohlenen Dosis weiter zu bewerten.

Die Expansionskohorten der Phase 1b werden bis zu 40 Patienten mit CLL an klinischen Standorten in den Vereinigten Staaten aufnehmen. Die Prüfärzte planen, geeignete Patienten mit vorbehandelter CLL oder kleinem lymphatischem Lymphom, Waldenström-Makroglobulinämie, Mantelzell-Lymphom, Marginalzonen-Lymphom, follikulärem Lymphom und diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom aufzunehmen.

Alle Patienten erhalten NX-2127 einmal täglich in einer Dosis von 100 mg oral. Um für die Aufnahme in Frage zu kommen, müssen die Patienten mindestens 2 vorherige Therapien einschließlich eines BTK-Inhibitors erhalten haben.

In die Phase-1a-Dosiseskalationsphase der Studie werden weiterhin Patienten ohne CLL mit Dosierungen zwischen 50 mg und 300 mg oral einmal täglich aufgenommen.

Die Ausweitung auf CLL basiert auf den jüngsten positiven Daten aus der laufenden Phase-1a-Dosiseskalationsstudie von Nurix mit NX-2127. Die Ergebnisse der Studie zeigten einen klinisch bedeutsamen Nutzen, wie durch bestätigte Antworten des Internationalen Workshops zu CLL-Kriterien bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidivierender/refraktärer CLL definiert, die einen Median von 6 vorherigen Therapielinien erhalten hatten. Bemerkenswerterweise traten klinische Reaktionen bei Patienten mit BTK-Mutationen auf, die Resistenz gegen aktuelle kovalente und nicht-kovalente BTK-Inhibitoren verleihen.

Darüber hinaus erfuhren alle Patienten einen robusten und dauerhaften BTK-Abbau, und alle Patienten zeigten Hinweise auf eine immunmodulatorische Aktivität, die durch das E3-Ligase-Cereblon vermittelt wird. Alle Patienten zeigten auch biologische Aktivität bei der 100-mg-Dosis, was ebenfalls ein günstiges Sicherheitsprofil vermittelte.

"Wir. . .wird auf einer zukünftigen medizinischen Konferenz in der zweiten Hälfte des Jahres 2022 ein vollständiges klinisches Update bereitstellen“, schloss Brown.
Gruß Alan

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