Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

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Alan
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Re: Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Alan » 25.11.2020, 18:03

Von Dr. Jeff Sharman
ein Beispiel über klonale Evolution.

Zum ersten analysierten Zeitpunkt (a) gibt es bereits drei "Subklone" und eine Population normaler B-Zellen. Der Patient wird mit Chlorambucil behandelt und zu dem Zeitpunkt (b), der nach der Behandlung einen Rückfall darstellt, hat sich ein Klon als der Hauptklon entfernt (91%). Der Patient wird dann mit FCR behandelt und insgesamt verschwindet die Krankheit weitgehend. Subklon 1 verschwindet für immer. Leider hebt Subklon 3, der vor der FCR nur 1% aller Zellen ausmachte, wirklich ab und wird zum Klon, der den Patienten schließlich in Schwierigkeiten bringt.

Dies zeigt, wie sich das Krankheitsverhalten im Laufe der Zeit ändern kann. Unterschiedliche Subklone können unterschiedliche Mutationen erwerben (17p, 11q, BIRC3, SF3B1, NOTCH usw.). Obwohl es im Hintergrund lauert, kann es zum vorherrschenden Klon werden, wenn es Therapien ausgesetzt wird, die die "leichte Krankheit" beseitigen.
Die Krankheit ist bei Erstdiagnose und nach Rückfall nicht die dieselbe Krankheit.
Warum Ibrutinib und Venetoclax es bei vorbehandelten CLL - Pat. schwerer hat dürfe daher klar sein.

Ein zweites Beispiel :

Betrachten Sie das folgende hypothetische Experiment. Sie können dies gerne zu Hause ausprobieren, obwohl ich es nicht empfehlen würde. Pflanzen Sie einen Rasen, aber stellen Sie sicher, dass die Mischung einige Unkrautsamen enthält. Lassen Sie diesen Rasen wachsen, aber widerstehen Sie der Versuchung, den Löwenzahn zu pflücken. Sobald Sie einen schönen Hinterhof mit ein paar Unkräutern hier und da haben, gehen Sie runter zum Home Depot. Nehmen Sie eine große Flasche Round-up und sprühen Sie Ihren gesamten Garten. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Rasen gut genug bedeckt ist, damit Sie in zwei Wochen ein völlig braunes Durcheinander haben. Warte jetzt……

Ok, Sie haben also zwölf Monate gewartet, ohne etwas mit dem braunen Durcheinander zu tun. Geh wieder raus und sag mir, was wächst. Ist es ein üppig grüner Garten mit ein paar verstreuten Unkräutern oder ist es ein Durcheinander von hässlichen Unkräutern? Die Chancen stehen gut, dass Sie eine Menge mutierter Löwenzahn haben, die den Platz völlig übernommen haben.

In einigen Fällen kann dieses Beispiel die Wirkung der Chemotherapie auf die CLL auf die überlebenden Zellen der „klonalen Architektur“ veranschaulichen. In Bezug auf die Evolutionsbiologie können wir eine wirksame Chemotherapie als „Massensterben“ bezeichnen - denken Sie an Asteroiden und Dinosaurier. Jedes Mal, wenn Sie ein Massensterben in einem biologischen System haben, können Sie sehen, wie sich das „Überleben der Stärksten“ direkt vor Ihren Augen abspielt. In unserem obigen Beispiel lief der Löwenzahn vor der Zusammenfassung nicht Amok, weil viel Gras um Boden, Wasser usw. konkurrierte. Man könnte sagen, dass das Gras die dominierende (amtierende) Klonhaltung war der Löwenzahn zurück kam. Nachdem Sie das Gras geräumt hatten, hatten die Unkräuter viel Platz zum Übernehmen
Gruß Alan

Alan
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Re: Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Alan » 20.11.2020, 17:33

Hallo Thomas,
FCR hat für richtigen CLL – Pat. , begrenzt auf eine Patientengruppe , dass Leben verlängert im Vergleich zu anderen Chemo- Immun-Therapien.
Bei CLL – Pat. mit hohem Risiko , würde FCR gegenüber Ibrutinib und Venetoclax -Therapien , das Leben verkürzen und zwar nicht nur bei 17p Del. und Tp53 Mutation, so ein Beispiel BIRC3 Mutation, das weiß man eindeutig nach neuen Daten, dass Fludarabin keine Wirkung zeigt. ( Feuerfest. )

Bei FCR würde nur Cycloposphamid und Rituximab Wirkung zeigen ( kurze Remission ) aber die Nebenwirkung von Fludarabin bekommt der CLL – Pat. verabreicht, worüber die T- Zellen nicht erfreut sind und ein Risiko für AIHA gibt es als Zugabe. Also wäre FCR eine CR- Therapie . Es gibt jedoch noch mehrere Beispiele . Neuere Therapien verlängeren das Leben bei Pat. mit verschiedenen Risiko – Markern bei denen FCR ungeeignet ist.
Ob CLL – Pat. mit einer dreier Kombi Venetoclax , Ibrutinib und Obinutuzumab in einer Studie eine Remission von 10 Jahren oder mehr erreichen können , was bei FCR bei den richtigen Pat. möglich ist , das weiß heute niemand.
Bei 20 % bis 30 % der behandelten CLL – Pat. wurde bei einem Rückfall nach FCR eine 17p Del. nachgewiesen vor Beginn einer Zweitlinie , die vor Beginn einer Erstlinie keine 17p Del. hatten.

Meiner Meinung nach sollten Pat. mit 3 % 17p Del. nicht in Erstlinie mit FCR behandelt werden.
Noch ein Hinweis : Es gibt Hinweise das Sesamöl die Thrombozyten Anzahl erhöhen kann, die Beweise dafür sind nicht allzu stark, keine Daten aus Studien. ( Gepostet von einem Arzt in einem Forum ) .
Gruß Alan

Georgine
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Re: Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Georgine » 20.11.2020, 14:47

Hallo Alan, hallo Thomas,

Ich möchte euch hiermit mal für euer Engagement für die für mich sehr kompetente Beantwortung von Fragen und das Bereitstellen solcher Artikel danken. Es hilft ungemein.

Viele Grüße Georgine

Thomas55
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Re: Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Thomas55 » 19.11.2020, 18:45

Alan hat geschrieben:
19.11.2020, 15:02

Ich zitiere Dr. Byrd aus einem Medscape-Interview :

" Ungefähr 3% der unbehandelten Patienten und 20% bis 30% der behandelten Patienten haben eine Deletion in 17p oder einen komplexen Karyotyp ."

„ Wir wissen, dass diese Patienten eine größere genomische Instabilität haben. Das ist wahrscheinlich der Grund, warum sie diese Mutationen entwickeln. Das ist unsere Hypothese . “


Gruß Alan
...da müsste man wissen ob die 20 bis 30 Prozent der behandelten Patienten schon nicht vor der Behandlung Del 17 hatten. So alleinstehend läßt der Satz ja viel Platz zur Interpretation.

Was ich immer noch nicht weiß : ist für eine der neueren Therapien inzwischen nachgewiesen, dass sie das Leben verlängern ? Bei FCR war es mal im Gespräch, begrenzt auf eine kleine Patientengruppe.....

Alan
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Re: Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Alan » 19.11.2020, 15:02

CLL entwickelt sich im Laufe der Zeit drastisch, aber die Keime der Bevölkerung, die zu Resistenz und Rückfall führen, können von Anfang an vorhanden sein.
Die Geschichte beinhaltet mehr als den Krebs selbst. Die Mikroumgebung von CLL und die Reaktion des Immunsystems des Wirts entwickeln sich ebenfalls.
mit Dr. Cathy Wu von Dana Farber gehen wir auf die gravierenden Auswirkungen ein, wie die klonale Evolution unseres Krebses zu Rückfällen und Resistenzen führt.

Dies ist eine wichtige Forschung, wenn wir jemals zu CURE kommen wollen.
Dr. Wu macht die bemerkenswerte Aussage, dass die Keime unserer Resistenz von Anfang an in einigen Zellen vorhanden sind, und erläutert die wichtigen Auswirkungen dieses Befundes auf die Heilung unseres Krebses.

Ihre Hypothese ist noch nicht bewiesen.

Lassen Sie uns die aufkeimende Forschung zu dem noch relativ seltenen Problem der Resistenz gegen Ibrutinib nutzen, um die Probleme zu veranschaulichen.
t Dr. Jennifer Woyach von der OSU die beiden häufigsten Gründe für die Entwicklung einer Resistenz gegen Ibrutinib, nämlich das Auftreten von Mutationen in BTK oder PLCγ2. Jede dieser Mutationen würde verhindern, dass Ibrutinib die BCR-Signalübertragung (B-Zell-Rezeptor) vollständig blockiert. Und durch die Blockierung der BCR glauben wir, dass Ibrutinib unseren Krebs kontrolliert.
Gruß Alan
Die Autoren stellen klar fest: „ Zu Studienbeginn hatte kein Patient Hinweise auf Mutationen in BTK oder PLCγ2 auf der Grundlage der Sequenzierung des gesamten Exoms. “

Dies scheint Dr. Wus Behauptung zu widersprechen, dass die Mutationen von Anfang an vorhanden sind.

Könnte Dr. Woyachs Team einfach einen winzigen Subklon verpasst haben, dessen Zahlen zu niedrig sind, um sie zu erkennen? Das ist natürlich möglich. Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass die Mutationen eine neuartige Reaktion auf den Druck von Ibrutinib auf den Krebsklon im Zusammenhang mit genomischer Instabilität darstellen und die Fähigkeit des Krebses widerspiegeln, über seine Wachstumskontrolle hinaus zu mutieren.

Auf einer Ebene bin ich mir nicht sicher, ob es so wichtig ist. Wählt die Behandlung einen resistenten Klon für die Dominanz aus oder produziert sie einen völlig neuen Klon, der sich über die Medikamente hinaus entwickelt, die versuchen, ihn zu kontrollieren?

Ich zitiere Dr. Byrd aus einem Medscape-Interview :

" Ungefähr 3% der unbehandelten Patienten und 20% bis 30% der behandelten Patienten haben eine Deletion in 17p oder einen komplexen Karyotyp ."

„ Wir wissen, dass diese Patienten eine größere genomische Instabilität haben. Das ist wahrscheinlich der Grund, warum sie diese Mutationen entwickeln. Das ist unsere Hypothese . “

Wie auch immer, Vorfahren oder De-novo, wir sind in Schwierigkeiten, wenn diese resistenten Klone wachsen.
In beiden Fällen stimmen sowohl die aufkommenden klinischen Daten als auch unser Verständnis der Genetik überein, dass Kombinationstherapien für diejenigen von uns mit einem komplexen Karyotyp oder anderen Markern, die darauf hindeuten, dass unser Krebs instabil ist, sinnvoll sind .

Ein weiterer guter Grund, eine klinische Studie in Betracht zu ziehen, die verschiedene therapeutische Optionen kombiniert.

Dr. Wu gibt uns auch eine schöne Erklärung für den Unterschied zwischen Epigenetik und Genetik, ein weiterer verwirrender Faktor dafür, wie sich unsere CLL im Laufe der Zeit ändern könnte.
Und schließlich erinnert sie uns daran, wachsam zu bleiben.
Planen Sie die Tatsache, dass Änderungen in der Art und Weise, wie wir CLL behandeln, kommen und positiv sein werden.
Wie Dr. Wu sagte: "Wir leben in wirklich aufregenden Zeiten, aber wohin wir wollen, ist Heilung."

Es wurden nie wahrere Worte gesprochen.
Gruß Alan

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Re: Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Alan » 19.11.2020, 14:48

Zur Info !

Krebs ist von Natur aus genomisch instabil.
Im Laufe der Zeit erwirbt es mehr Mutationen.
Im Laufe der Zeit können neue Klone und Subklone entstehen.
Die Therapie kann das Gleichgewicht und die Entwicklung der klonalen und subklonalen Populationen beeinflussen.

Klonale Heterogenität:
Dr. Cathy Wu von Dana-Farber beginnt mit den Grundlagen.
Sie erinnert uns daran, dass das Konzept, dass Krebs aus mehreren Populationen verschiedener Zellen besteht, zwar datiert Zurück in die 70er Jahre ist es unsere jüngste Fähigkeit, das Genom mit genetischer Sequenzierung der nächsten Generation tief und schnell zu untersuchen, die unser Verständnis darüber, wie groß dieser Faktor für die besondere CLL-Aggressivität und die Fähigkeit, Resistenz gegen Therapie zu werden, wirklich erschüttert hat .
Wir wissen jetzt, dass Fragen zum Vorhandensein oder Fehlen guter oder schlechter Prognoseindikatoren häufig nicht mit einem einfachen Ja oder Nein beantwortet werden sollten.

Noch wichtiger ist, dass wir wissen, dass sich unsere Population unserer Krebszellen im Laufe der Zeit entwickelt. Daher die Notwendigkeit, FISH und andere Tests zu wiederholen, wenn die Therapie in Betracht gezogen wird.

Eine Analogie: In den meisten guten Filmen hat der Hauptdarsteller einen Bogen zu seinem Charakter. Wir sehen, wie er oder sie sich als Reaktion auf die erhaltene Unterstützung oder die Herausforderungen verändert und weiterentwickelt.

So ist es auch mit unserem Krebs. Leider ähnelt CLL eher einem Film als einem Schnappschuss. Dr. Wu erklärt, dass sich unser Krebs im Laufe der Zeit als Reaktion auf die Therapie und andere Selektionsdrücke entwickeln kann.
Unser Verständnis dieses komplizierten Konzepts entwickelt sich weiter.

Ich glaube, es ist äußerst wichtig, was enorme Auswirkungen darauf hat, wie wir unseren Krebs behandeln sollen.
Gruß Alan

Geneticist
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Re: Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Geneticist » 17.11.2020, 19:57

Lieber Alan,

das ist sehr schön zusammen gefasst.
Hier ist auch wieder nur hervorzuheben, dass es bei einer Erkrankung wie der CLL nicht immer Sinn macht, gleich mit der großen Keule zu kommen, da die Gefahr besteht, kleine Zellklone mit einer bestimmten Mutation zu selektionieren. Alle anderen Krebszellen, die empfindlich auf das Medikament reagieren sterben und dann ist im ungünstigsten Fall ganz viel Platz für die Krebszellen, die eine Mutation mit Überlebensvorteil haben und die vermehren sich.
Daher ist es sehr wichtig erst zu behandeln, wenn die Symptome und die Klinik (entsprechend der Leitlinien) eine Behandlung nötig machen und insbesondere in Bezug auf TP53 auch vor der Therapie abzuklären, ob eine Mutation vorliegt.
Gott sei Dank, gibt es immer mehr Wissen über die verschiedenen Mutationen und die Wirkung der Therapien auf diese und vor allem gibt es immer mehr Therapieoptionen.

Liebe Grüße

Idur
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Re: Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Idur » 17.11.2020, 15:26

Hochinteressant und für mich als Laien sehr verständlich geschrieben. Nun weiß ich das auch bei mir die CLL wieder kommen wird bleibt nur die Frage wann ??????????????
Vielen dank Elan das du für uns diesen Artikel in's Forum gestellt hast.

Alan
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Dr. Adrian Wiestner über die klonale Evolution bei CLL

Beitrag von Alan » 17.11.2020, 14:36

Wenn sich Zellen teilen, wird die DNA in der Elternzelle kopiert und an Tochterzellen weitergegeben. Während dieser Prozess normalerweise sehr genau ist, ist er nicht perfekt. Während der DNA-Replikation können Mutationen auftreten, und wenn sie nicht repariert werden, können sie an Tochterzellen weitergegeben werden.

Die meisten Mutationen treten an Orten auf, die keine wichtigen Konsequenzen haben, aber manchmal treten sie in Genen auf, die das Wachstum und die Teilung der Zelle verbessern und möglicherweise zu Krebs führen.

Krebs ist das Ergebnis von Mutationen in normalen Zellen, aber sobald sich der Krebs entwickelt, bedeutet dies nicht, dass Mutationen aufhören. Unser Körper sammelt im Laufe unseres Lebens weiterhin Mutationen an und Krebs neigt dazu, leichter als normale Zellen zu mutieren, sodass er sich ständig verändert.

Die klonale Evolution bezieht sich auf den Prozess, durch den sich Tumore im Laufe der Zeit verändern und unterschiedliche Eigenschaften wie die Resistenz gegen Behandlungen entwickeln.
Wiestner , einen leitenden Forscher an den National Institutes of Health, der sich auf die Behandlung von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) konzentriert. . Sie diskutierten die klonale Evolution bei CLL und wie sie zu Resistenzen gegen bestimmte Behandlungen führen kann.

Gezielte Therapien waren bei der Behandlung von CLL sehr effektiv, da sie auf bestimmte Proteine ​​einwirken, die dazu führen, dass Zellen zu Krebs werden. Da gezielte Therapien jedoch so spezifisch sind, können sie einen Engpass verursachen, der Zellen auswählt, die die Behandlung überleben können.
Mathematische Modelle sagen voraus, dass jede erdenkliche Mutation in mindestens einer Zelle der Billionen im Körper vorhanden ist. Die meisten Mutationen führen nicht zu Krebs, aber bestimmte Kombinationen von Mutationen können.
Wenn wir Billionen von Krebszellen haben, haben sie wahrscheinlich alle unterschiedliche Mutationen. Solange eine Mutation keinen Überlebensvorteil bringt, ist sie nur ein Teil der Mischung. Sobald Sie eine Behandlung anwenden, sterben empfindliche Zellen ab. Zellen, die dagegen resistent sind, überleben und übernehmen.
Beispielsweise hemmt Ibrutinib das Bruton-Tyrosinkinase (BTK) -Protein. Wenn Patienten mit Ibrutinib behandelt werden, sterben Zellen, die BTK benötigen. Zellen mit Mutationen, die es ihnen ermöglichen, ohne BTK zu wachsen, überleben und können schließlich übernehmen.
Dies kann zu einer Resistenz gegen die Behandlung führen; Die Krankheit schreitet fort und unterscheidet sich genetisch von dem Beginn der Behandlung.
Einige Leute denken, dass eine Kombinationstherapie helfen könnte, die Entwicklung von Behandlungsresistenzen zu vermeiden. Bei Billionen von Zellen und Mutationskombinationen ist dies jedoch möglicherweise nicht unbedingt der Fall, selbst bei wirksamen Kombinationen.
Da sich Krebs ständig ändert, ist es wichtig, dass unser Behandlungsansatz auch flexibel ist. Die klonale Evolution unterstreicht die Notwendigkeit, die Behandlungsstrategien ändern zu können, wenn sich Resistenzen entwickeln. Es ist wirklich wichtig, mehrere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung zu haben. Idealerweise sollten diese Behandlungen über verschiedene Wirkmechanismen wirken.

Wenn eine Behandlung nicht mehr wirkt, möchten wir CLL auf andere Weise angreifen können. Glücklicherweise arbeiten Wissenschaftler hart daran, neue Therapien zu entwickeln.
Gruß Alan

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