Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

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Klaus59
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von Klaus59 » 16.07.2020, 11:34

Hallo Alan, vielen Dank für die ausführliche Antwort und die guten Wünsche. Die Lymphozyten liegen bei ca. 55 %, also knapp unter 6000; das war auch schon besser. Mein Arzt empfiehlt ersteinmal, so weiterzumachen, er hält es für eine Schwankung im Toleranzbereich. Thrombos sind bei >220, Hgl > 14, also insgesamt gute Werte. Wenn es so bleibt, kann ich zufrieden sein.

Ich hatte damals in absprache mit meinem Arzt die Dosis reduziert, weil Imbruvica ja nicht zu unterschätzende Nebenwirkungen haben kann (wovon Thomas ja auch oft berichtet) und durchaus auch einiges kostet. Ich bin gespannt, wie es weitergeht; in 14 Tagen wird das Blut wieder überprüft. Übermäßig besorgt bin ich nicht (mehr), da es mir körperlich sehr gut geht und ich sogar regelmäßig meinen Sport (Laufen) machen kann.

Herzlichen Gruß
Klaus

Alan
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von Alan » 15.07.2020, 20:41

Hallo Klaus,
Zunächst einmal sind die Leukozyten nicht unser Krebs, sondern die B – Zellen der Lymphozyten.
Ein Beispiel : Anzahl der Leukozyten 9 000, Lymphozyten 70 % ist 6 300 , Neutrophile 23,8 % ist 2 142, Monozyten 6,2% ist 558. In diesem Beispiel ist ein Rezidiv deutlich sichtlich bei 9 000 Leukozyten, obwohl der Normalbereich der Leukos bei ca 3900 bis 10900 liegt. Der Hb – Wert und die Thrombozyten Anzahl werden dabei in vergangenen Monaten annähernd gleich geblieben sein und haben keinen Einfluss auf den Rückfall, sehr wohl jedoch für den Beginn einer nachfolgenden Therapie.

Das wichtigste ist, die Therapie mit Ibrutinib fortzusetzen trotz Rückfall.

Die Leukos können weiter ansteigen, aber auch stehen bleiben, so das die CLL nicht weiter fort schreitet.
Du bist im Grunde genommen im Watch + Wait ( aktive Observation ) plus Ibrutinib. Die Therapie sollte solange fortgesetzt werden wie es der Hb – Wert und die Thrombozyten Zahlen es erlauben.

Die Therapie mit Ibrutinib abzusetzten wegen dem Rückfall könnte schlimme Folgen haben. Bei MCL erhalten die Pat. 560 mg Ibrutinib und kommen damit zurecht. Bei einer CLL mit 17 p Del . Oder Tp 53 Mutation die Dosis zu verringern, wenn 420 mg vertragen werden , wird nicht empfohlen von CLL – Experten. Ibrutinib ist eine Langzeittherapie für den Rest des Lebens kann eine Fehlbezeichnung sein , da es lange dauert bis die CLL fortschreitet und im Laufe der Zeit eine Resistenz eintritt.
Eine Kombi mit einem bestimmten Zeitfenster kann wenn MRD – Negativ erreicht wird abgesetzt werden und die CLL ist im “Winterschlaf “. Bei Wiederauftreten der CLL , kann die gleiche Kombi wieder wirksam sein , nicht so bei einer Resistenz bei Ibrutinib - Mono. Das Med ist dann auch in Zukunft nicht mehr wirksam und auch Acalabrutinib ist keine Option. Wir haben CLL nicht CML und BTK – Signalweg- Hemmer mit anderer Bindestelle befinden sich in frühen Studien ( USA )
ARQ -531, Loxo – 305 und Vecabrutinib.
Ich weiß, vor 4 Jahren bestand nicht die Möglichkeit einer Kombi- Therapie.
Ich wünsche dir alles Gute
Gruß Alan

Klaus59
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von Klaus59 » 13.07.2020, 19:07

Hallo! Ich nehme - mit CLL Del 17p - seit ca. 4. Jahren Imbruvica. Nach 2 Jahren konnte ich von 420 auf 280 reduzieren und habe trotzdem Blutwerte eines Gesunden gehabt.
Seit 2 Wochen liegen die Leukos jetzt wieder über 10 (10,2 - 10,8). Meine Angst geht natürlich in Richtung Resistenz, da ich keinen anderen Grund sehe (Infekt oder ähnliches).
Hat jemand Erfahrungen, wie die Resistenz vor sich geht, sich zeigt, sich entwickelt? Kann es sinnvoll sein, die Dosis zu erhöhen? Wie schnell muss man ggf. das Medikament wechseln (es steht in gut 2 Wochen ein dringend benötigter Urlaub in Dk an ...)?
Bin derzeit in einer Burnout- Reha, da sind keine Onkologen vor Ort. Will aber morgen versuchen, meinen Arzt anzurufen. Trotzdem freue ich mich über eine Antwort aus dem Forum.

HH20
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von HH20 » 19.05.2020, 09:19

Danke für all Eure detaillierten und ausführlichen Antworten!

Gruß

Alan
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von Alan » 17.05.2020, 16:49

Hallo HH20,
Zu Frage 1 : Bei der Kombi Ibrutinib + Obi ist das Risiko geringer auch bei Hochrisiko. Bei MRD – Negativ und nach Absetzen der Therapie kann keine Resistenz entstehen und die Therapie kann bei einem möglichen Rückfall neu angefahren werden.
Zu Frage 2 : Die Wahrscheinlichkeit eins Rezidivs bei Komplett Remission , noch besser MRD – Negativ , ist erheblich geringer als bei einer Teilremission.
Zu Frage 3 : Man wechselt die Meds nicht vor einer möglichen Resistenz ,gerade bei einer so wirksamen Kombi wie Ibrutinib und Obi. ( Was bedeutet wann möglich ??)
Zu Frage 4 : IGVH unmutiert und Tp 53 scheint lt. Arztbericht nachgewiesen. Die ( Schlagwörter ) sind Mutationen im Genom der B- Zelle und würden bei vorhanden sein , eine komplexe CLL darstellen was ungünstig wäre ( Frau Dr. Eichhorst ) Das unterscheidet die CLL von der CML.
Frage deinen Arzt was normale Schrift bedeutet. !

Gruß Alan

NL
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von NL » 17.05.2020, 08:53

Moin HH20,
Phase III bedeutet nicht automatisch die Zulassung, einige dieser Medikamente wurden aber mittlerwile z.B. in den USA oder auch anderen Ländern zugelassen.
Acalabrutinib (Calquence) ist z.B. in den USA oder der EU zugelassen worden, wenn ich die Informationen richtig lese, auch für CLL. Duvelisib (Copiktra) ist in den USA mittlerweile zugelassen, in Europa bin ich nicht sicher, verfolge das aber für CLL nur manchmal (mein Interesse liegt wegen meiner eigenen Erkrankung natürlich eher bei CML). Zanubrutinib (Brukinsa) wurde in den USA für Mantelzell-Lymphome zugelassen. Einen aktuelleren Review zu den neuen CLL-Medikamenten hatte ich auf die Schnelle nicht gefunden. Wenn mir da etwas in die Hände fällt, kann ich für Euch übersetzen....
Ich vermute, dass sich jetzt bei der CLL ähnlich der CML von ca. 20 Jahren eine Art Entwicklungssprung der Therapien vollzieht. Ich weiss nicht, ob es Krebsmedikamente ohne jegliche Resistenzbildung gibt, aber die Erfahrung aus der CML zeigt meines Erachtens (ich bin medizinischer Laie), dass die Entwicklung von alternativen Kinasehemmern für das gleiche Ziel Lösungen für mindestens einen wesentlichen Teil der Patienten bringen kann. Es gibt auch bei CML gefürchtete "multiresistente" Mutationen des BCR-ABL1, wie z.B. T315I, und mittlerweile Medikamente, die dort noch teilweise wirksam sind, oder eben eine Transplantation. Die damals neuen Medikamente gegen CML waren vor ihrer Zulassung in klinischen Studien verfügbar. Ob ein Einsatz der Medikamente der jetzigen "CLL-Pipeline" für einen selber sinnvoll ist, muss man (wie bei der CML auch) zusammen mit einem Experten besprechen; die CLL-Experten wissen dann auch, für was es unter welchen Bedingungen Zugang gibt, was wegen Nebenwirkungen und Begleiterkrankungen sowie Risikoprofil sinnvoll ist usw.
Anlass für meine Einmischung in die CLL war der Ärzteblatt-Artikel von 2014, den ich für längst überholt halte (und, den ich, wie schon gesagt, wegen der Formulierungen wegen Resistenzen für sehr unglücklich formuliert halte).
Gruss
Niko

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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von HH20 » 16.05.2020, 20:27

Danke für die ganzen Antworten.

Mit IGHV unmutiert und TP53 Mutation ist man ja bereits Hochrisiko. Resistenzen können ja immer entstehen wie ich verstanden habe.
Ist bei der Kombi Ibrutinib + Obinutuzumab das Risiko „geringer“, wenn IGHV unmutiert und TP53 mutiert vorliegt? Du sprichst nämlich explizit die Ibrutinib Mono-Therapie an, Alan?

Ist die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bei einer Vollremission mit MRD-negativ genauso hoch wie bei einer Teilremission, gibt es es Erfahrungen?

Die Blutwerte sind bereits fast wieder im Normalbereich, 1 Lymphknoten ist noch ca. 1 cm groß. Es stehen noch 2 Obinutuzumab Infusionen aus. Beim monatlichen Gespräch mit dem Arzt hatte er bereits 6 Ibrutinib Alternativen auf einer Liste, falls es in den nächsten Monaten zu einer Resistenz kommen sollte. Ist es normal, dass der Arzt bei so gutem Ansprechen bereits nach ca. 4 Monaten nach Diagnose und Behandlung für eine Resistenz gewappnet sein möchte? Wechselt man das Medikament bereits vor einer möglichen Resistenz?


Im Arztbericht stehen als erstes IGHV unmutiert und TP53 mutiert dick und unterstrichen. Danach kommen die Schlagwörter „SF3B1“,Notch1“, birc3, etc. jeweils „WT“ in normaler Schrift dahinter. Ich nehme an, dass diese Werte normal und unbedenklich sind?


Thomas: Sind Dir genetische Merkmale der beiden Patienten bekannt?

NL: In deiner Verlinkung sind zahlreiche Medikamente aufgelistet. Ich kann jedoch nicht deuten, ob man auch mit ihnen behandelt werden kann (Zulassung?) oder ob es laufende Studien sind und diese Medikamente noch nicht zur Verfügung stehen.
Bedeutet „Phase 3“ automatisch eine Zulassung?

Besten Dank!

Alan
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von Alan » 16.05.2020, 17:45

Hallo HH20 ,
Die größten Risiken für eine Resistenz unter Ibrutinib – Mono , sind Notch 1 und TP53 Mutation sowie 17p Del. Je höher die Risiken um so früher Resistenzen. Das gilt auch für Venetoclax – Mono und ist nicht vom IGHV – Mutations- Status abhängig. ( bei Chemo jedoch schon. ) . Die CLL ist zudem wesentlich genetisch instabiler wie CML . Bei einer Ibrutinib – Resistenz , sind andere BTK – Signalweg Hemmer wie Acalabrutinib und Zanubrutinib , ebenfalls wirkungslos da gleiche Bindestelle ( C 481 ) . Auch eine nachgeschaltete Funktions - Mutation ( gain off ) hyperaktiv , kann zu einer Resistenz führen.
Es gibt Studien in den USA mit BTK – Signalweg Hämmer mit anderer Binde Stelle , AQR – 531 , Loxo 305 und Vecabrutinib . Nach Ibrutinib Resistenz können PI3K- Hämmer mit anderem Signalweg Wirkung zeigen, jedoch eingeschränkt . ( Duvelisib und Idelalisib ) . Nach FCR + Ibrutinb und Idelalisib , also stark vorbehandelt ist die Ansprechrate von Venetoclax nur noch 39 % und auch diese Pat. schaffen es nicht mehr alle zu überleben.
Lese die Beiträge ''CLL ein bewegliches Ziel und die Rolle einzelner BCL – 2 Mitglieder '' und den Beitrag '' Lymphknoten. ''.
SF3B1 = mittleres Risiko , Bir c3 liegt auf Chromosom 11q = mittleres - bis hohes Risiko, Notch 1 = hohes Risiko auch für RT. WT = Wildtyp einzelne Mutation.
TP 53 c857 A > G= Allel ID 363469.
Variantentyp = Einzelnukleotid variante , Variantenlänge 1 bp .
Zytogenetische Lokalisation 17 p 13.1 Chromosomen Diagramm.
17p : 7673763= Primär Anordnung .
Genomische Lokalisierung 17p 7577081 Varianten Region .
Molekulare Konsequenz ist Missense Veränderung in einem Basenpaar. .
Chromosom 17 enthält gesamt knapp 1200 Gene und macht knapp 3 % der gesamten
DNA in der B. Zelle aus.
Deine Frage begünstigt Ibrutinib die Entstehung einer RT. ?( siehe meinen Beitrag '' RT und RS bei CLL.)
Gruß Alan

alf
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von alf » 15.05.2020, 20:04

Hallo Thomas,
dass das nicht deine Meinung war ist schon mir schon klar.
Bezog sich auch nur auf die Textzeile.
Gruß Alf

Thomas55
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von Thomas55 » 15.05.2020, 19:40

alf hat geschrieben:
15.05.2020, 18:29
wenn ich Deinen Kommentar lese
Hallo Alf,
nein, es ist kein Kommentar sondern zwei Berichte aus der Praxis. Ein Großteil der Fachleute z.B. Prof. Burger (MD Anderson) sehen das anders, vermutlich auch die Mehrheit der Hämatologen. Also keine Empfehlung von mir, schon gar nicht als Laie...
Gruß
Thomas

alf
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von alf » 15.05.2020, 18:29

Hallo Thomas,
wenn ich Deinen Kommentar lese, könnte ich die Schlussfolgerung ziehen, Ibutrinib abzusetzen sobald die Blutwerte im Normbereich liegen. Dann warten bis die Werte wieder Behandlungsbedarf entwickeln und mit Ibutrinib wieder neu zu starten. Damit würde ich für ein paar Jahre die Nebenwirkungen nicht mehr ertragen müssen.
Aber das wäre wahrscheinlich sehr gewagt.
Gruß Alf

NL
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von NL » 15.05.2020, 08:41

Moin HH20,
meines Erachtens ist die Formulierung im Ärzteblatt zu Imatinib "...-bis es zu einer Resistenz kommt" sehr unglücklich gewählt.
Resistenzen gibt es bei Imatinib wie bei allen anderen in der Behandlung eingesetzten Tyrosinkinasehemmern. Es ist in der CML aber meines Wissens nicht so, dass unweigerlich jeder mit Imatinib behandelte Patient mit der Zeit eine Resistenz entwickelt (was die Formulierung im Äzteblatt zu implizieren scheint). Resistenzen können aber bei Imatinib-Behandlung zu jeder Zeit auftreten, dierekt zu Beginn der Behandlung oder zu irgendeinem Zeitpunkt, wobei die Wahrscheinlichkeit von Resistenzen (oft durch Mutationen von BCR-ABL ausgelöst, es scheint aber auch andere Ursachen zu geben) mit der Dauer der Behandlung abzunehmen scheint. Man geht für die Imatinib-Therapie bei CML von einer normalen Lebenserwartung aus.

Ob die CLL genetisch ähnlich stabil ist wie die CML, weiss ich nicht. Dass es auch gegenüber Ibrutinib Resistenzen geben kann, finde ich erst einmal nicht sonderlich überraschend. Zur Resistenzbildung un den Bedingungen findest Du hier etwas. , das pdf ist besser leserlich In diesem Artikel findest Du informationen von 2017 über diverse alternative, in Prüfung befindliche Wirkstoffe.
Gruss
Niko

Thomas55
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Re: Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von Thomas55 » 15.05.2020, 08:09

HH20 hat geschrieben:
14.05.2020, 22:47
gibt es Erfahrungen bzgl. einer Dauer, wann Ibrutinib an Wirkung verlieren könnte? Ist dies von IGHV und TP53 abhängig?
Danke und Gruß
Hallo HH20,
ich kann Dir aus unserer Gruppe zwei Erfahrungen berichten (es gibt noch mehr, die habe ich aber aktuell wegen ausgefallener Treffen (Corona) gerade nicht auf dem Schirm :

- wohl einer der ersten Ibrutinib-Empfänger im Südwesten (Uniklinik Freiburg), ist schon einige Jahre her, musste nach einem Jahr Ibrutinib absetzten wegen einer durch Ibrutinib hervorgerufenen Pneumonie. Nach einem Jahr waren die Leukos wieder so hoch, dass neu angefangen wurde und es funktionierte auch wieder. (Patient ist leider inzwischen verstorben, war dann aber "multimorbide" )
- unser anderer früher Ibrutinib-Empfänger hatte vor allem im Halsbereich riesige Lymphknotenpakete. Ibrutinib lies sie schmelzen wie in der Sonne. Er hat schon einige Jahre keine Knoten mehr, die Blutwerte sind vollkommen gesund und das erstaunliche ist : er nimmt nur noch jeden dritten Tag eine Imbruvica und es geht ihm hervorragend...

Meine Vermutung : genau so wie die Cll sehr unterschiedlich verläuft, verlaufen auch die Therapien sehr individuell...

Gruß
Thomas

HH20
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Ibrutinib Resistenz - Erfahrung/Dauer/Alternativen

Beitrag von HH20 » 14.05.2020, 22:47

Guten Abend,

gibt es Erfahrungen bzgl. einer Dauer, wann Ibrutinib an Wirkung verlieren könnte? Ist dies von IGHV und TP53 abhängig?

Hier im Forum habe ich Berichte gelesen, bei denen Ibrutinib seit mehr als 5 Jahren erfolgreich eingenommen wird. Nun bin ich auf einen Artikel gestoßen, in dem über eine Resistenz nach nur wenigen Monaten berichtet wird. Es werden außerdem Alternativen aufgelistet. Der Artikel ist von 2014, also etwa der Zeit der Zulassung und vielleicht nicht mehr zeitgemäß? Gibt es diese alternativen Medikamente noch oder mittlerweile einige andere, zusätzliche? Wirken diese alle über einen anderen Signalweg oder sind einige bei einer Resistenz bei einem Mittel auch gleich wirkungslos?

https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/ ... -Ibrutinib

„Ibrutinib wird bereits mit Imatinib verglichen, das bei einer anderen Leukämieform, der chronischen myeloischen Leukämie (CML) gute Erfolge erzielt – bis es zu einer Resistenz kommt. Für Imatinib gibt es in dieser Situation mit Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib bereits Ausweichmöglichkeiten, die vermutlich auch für Ibrutinib benötigt werden. Denn Ibrutinib neigt ebenfalls zur Entwicklung von Resistenzen.“

Ein kleiner Zusatz:

Bedeutet TP53 mutiert automatisch auch del 17?

tp53 c857A>G mutiert: was bedeutet das genau? Ich lese hier „nur“ tp53 mutiert, aber nicht mit diesem Zusatz?

„SF3B1“,Notch1“, birc3, etc. jeweils „WT“: wofür steht „wt“?

Begünstigt Ibrutinib die Entstehung einer Richter Transformation?

Hier gibt es eine Liste, aber was das bedeutet weiß ich nicht:

https://media.nature.com/original/natur ... 3365x5.pdf



Danke und Gruß

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