Über den CLL-Leitlinien der DGHO steht zwar immer noch: Stand Januar 2012.
Aber "klammheimlich" (?) haben sich eins-zwei Änderungen eingeschlichen wie zum Beispiel diese hier:

"Desweiteren werden zurzeit mehrere neue Substanzen bei der refraktären / rezidivierten CLL evaluiert (u.a. Lenalidomid, Flavopiridol, ABT263, CAL101, PCI32765 etc.), wobei hier aufgrund der eingeschränkten Datenlage eine Therapie außerhalb von Studien nicht empfohlen werden kann."

zur Erinnerung:
CAl 101 = Idelalisib
PCI32765 = Ibrutinib
Abt-263 heißt jetzt Navitoclax

Zu Flavopiridol siehe z. B. hier:
http://en.wikipedia.org/wiki/Alvocidib

Hallo an alle,

auf Krebs-Kompass darf man aus gutem Grund nicht zur Teilnahme an Studien aufrufen; aber ich sehe keinen Aufruf darin, dass Jan eben den Link zu EudraCT, dem Register der EMA, gepostet hat und ich den jetzt mal hierher kopiere:
https://www.clinicaltrialsregister.eu/c ... c+Leukemia

In ein Studienregister, zumal in ein englischsprachiges, schaut meiner Meinung nach sowieso nur, wer bereits interessiert ist und ganz gezielt sucht.

An die Optik muss ich mich noch ein bisschen gewöhnen, bin clinicaltrials.gov gewohnt .....

Update

Btk:
Ibrutinib und CC-292

PI3K:
Idelalisib und SAR245409

Bcl-2 und Bcl-2/Bcl-X:
Abt-199 und Abt-263

CDK und pan-CDK:
Dinacidib und BAY1000394

PTK2:
BI 836826

Deacetylase :
4SC-202

Syk:
Fostamatinib

Hi Cecil,

bin noch nicht dazu gekommen, mir die Links, die du geposted hast, anzusehen, aber: hier noch der Verweis auf das Interview von Andrew Schorr mit Dr. Furman, das dem gestern zitierten Text zugrunde liegt.
http://vimeo.com/74701053
Interessant daran fand ich vor allem, wie vehement sich doch einige amerikanische Ärzte mittlerweile gegen ein FCR-Regime aussprechen..

Grüße Stintino

.... meine Gedanken schießen gerade kreuz + quer + ins Kraut ...

Zum einen decken sich die Erkenntnisse mit Aussagen, wie Dr. Sharman sie insbesondere in diesem Artikel seines Blogs macht:
http://www.cll-nhl.com/2013/04/watch-an ... mVP9dIvUuc

Zum anderen:

Stintino hat geschrieben:... so bildeten in einer (einer!) Studie ca. 3% der zuvor untherapierten Patienten Resistenzen gegen Ibrutinib. Dem gegenüber stehen 35% der zuvor behandelten Patienten, die meisten von ihnen Angehörige der Hochrisikogruppe 17p bzw. 11q. ....

frage ich mich als Laie: In Studien werden derzeit wohl noch nicht zwei TKIs parallel angewandt. Daher:
"Sind das schon Resistenzen (wohl schon; ich gehe davon aus, dass das geprüft worden ist) ODER sind das unterschiedliche Signalwege, die parallel blockiert werden müssten?":

Cecil hat geschrieben: ... Ich bin in einem deutschsprachigen, weil österreichischen Artikel, hier:
http://haematologie-onkologie.universim ... eting-2012
fündig geworden. Da gibt's die 5 Signalwege in einer Übersicht und ein paar Ausführungen dazu. Stand 03. April 2013.

(Zielstruktur - vorläufiger Name - Hersteller - Bemerkung):

Syk - Fostamatinib - Rigel - Entwicklung vorerst nur in Rheumatologie
Btk - Ibrutinib - Pharmacyclics/Jansen - mit Kombinationsdaten
PI3K - (Idelalisib) - Calistoga/Gilead - mit Kombinationsdaten
CDK - Dinaciclib - Merck - noch: höhere Toxizität, Tumorlysen, man arbeitet daran
Bcl-2/Bcl-X - Abt-263/Navitoclax - Abbott - mit Kombinationsdaten
Bcl-2 - Abt-199 - Abbott - keine Thrombopenie ...

Und letzten Endes: Was für Möglichkeiten haben Patienten derzeit denn schon groß? Da auf der Seite der DCLLSG, soweit sie für Patienten zugänglich ist, lächerliche 3 Studien herumstehen (auf der Seite des Kompetenznetzes Maligne Lymphome analog), siehe hier:

http://www.dcllsg.de/studie/aktiv.php
http://www.lymphome.de/Gruppen/DCLLSG/index.jsp

(als Laie muss ich nicht verstehen, was so wahnsinnig geheim daran ist; bei Kompetenznetz Leukämien ist das anders, aber da gehören wir ja nicht mehr dazu ), bin ich auf clinicaltrials.gov gegangen und habe mir mit den Stichwörtern "CLL", "Germany" und "open":

http://clinicaltrials.gov/ct2/results?t ... &recr=Open

mal eine Liste von 27 Studien zusammengestellt, die auch bei uns laufen. Die offenen Studien mit TKIs müsstet Ihr Euch aus denen bitte noch heraussuchen.

Update:
Weitere TKIs, zumeist noch in Phase-I-Studien:

CC-292 /Celgene /BTK
BI 836826 /Boehringer Ingelheim /PTK2
SAR245409 /Sanofi /PI3K/mTor
4SC-202 /4SC /Deacetylase
BAY1000394 /Bayer /pan-CDK

Hallo zusammen,

hier noch mal ein Beitrag aus dem aktuellen Newsletter der "CLL Global Research Foundation".
Ich möchte damit unter den Betroffenen weder Ängste schnüren noch falsche Hoffnungen entfachen, sondern einfach nur eine Information weitergeben, die ich interessant finde:

Laienhaft gesprochen geht es in dem Artikel zunächst um Auswirkungen des FCR-Regimes (hohe Ansprechraten versus Knochenmarksuppressionen bzw. Zweitkrebse).
Vor diesem Hintergrund wirft Dr. Furman die Frage auf, ob das Ziel künftiger Therapien mit Signalwegshemmern wie Ibrutinib und Idealisib nicht stärker auf das progressionsfreie (Gesamt)Überleben ausgerichtet werden müsse statt wie bisher auf komplette bzw. partielle Remissionen.

Angesichts möglicher Knochenmarksschädigungen ducrh Chemotherapien stellt er die These auf, dass künftig früher mit Wirkstoffen wie Ibrutinib und Idealisib therapiert werden solle: so bildeten in einer (einer!) Studie ca. 3% der zuvor untherapierten Patienten Resistenzen gegen Ibrutinib. Dem gegenüber stehen 35% der zuvor behandelten Patienten, die meisten von ihnen Angehörige der Hochrisikogruppe 17p bzw. 11q. Furman glaubt nun, dass Patienten, die mit Ibrutinib oder vergleichbaren Wirkstoffen behandelt werden, seltener eine 17p Deletion ausbilden und damit auch die Wahrscheinlichkeit, Resistenzen gegen Ibrutinb & Co. auszubilden, zurück geht.

Grüße Stintino
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Hier nun der Originaltext

Moving the Goal Line?

In last month's Tidbits, we highlighted new statistics on the long-term remission data for patients receiving the FCR chemoimmunotherapy regimen. For years, the data has indicated that FCR (fludarabine, cyclophosphamide and rituximab) produces substantial rates of complete and partial remissions. MD Anderson data suggests an overall response rate of 95% in patients six months after the last course.

On the other hand, chemotherapy regimens can also be associated with bone marrow failure and second cancers. Some patients will relapse after chemotherapy. This leads one to wonder whether the goal should be progression-free survival/overall survival rather than concentrating on achieving complete remission, partial remission, MRD negative status, etc. The new oral drugs that are in development, such as ibrutinib and idelalisib, do not eliminate the disease; almost all patients still have some disease present. These agents are considered tyrosine kinase inhibitors; each drug inhibits a specific enzyme/protein in the signaling pathways crucial to CLL cell survival.

The majority of patients on these clinical trials report feeling healthier. However, a small percentage of patients will develop resistance. For these patients, doctors are considering offering a series of tyrosine kinase inhibitors. Does it make sense for the ultimate goal to be keeping patients feeling healthy and putting less emphasis on achieving disease eradication? Dr. Richard Furman (Weill-Cornell Medical College) discusses this in the video to the left.

Dr. Furman also reminds us that the number of patients developing resistance to ibrutinib is relatively small particularly in previously untreated patients. In one study, 3% of previously untreated patients developed resistance to ibrutinib compared with about 35% of previously treated patients. Many of the previously treated patients were high-risk (17p or 11q). Furman believes that as ibrutinib and other agents are given earlier, fewer patients will develop 17p deletion and subsequently the likelihood of resistance will also decrease.

Hallo, Stintino,

ich greife den Faden mal auf, indem ich ein paar Links einstelle, die ich mir selbst zum besseren Verständnis zusammengesucht habe (Nur für wirklich Interessierte!):

http://www.medizinische-genetik.de/index.php?id=6064

und in English, chronological:

http://www.cll-nhl.com/2013/05/stereoty ... kHlwdIvUuc
http://www.cll-nhl.com/search/label/birc3#.UkHf39IvUuc
http://www.cll-nhl.com/2012/12/new-cll- ... kHT6NIvUuc

Hallo zusammen,

hier noch mal ein Artikelchen aus einem Newsletter der "CLL Global Research Foundation" zu Ergebnissen des iWCLL in Köln. Wirklich viel ist es leider nicht.
Interessant ist vielleicht der kleine Abschnitt über den prognostischen Wert des IGHV-Mutationsstatus bei einer FCR-Therapie. Hört sich allerdings etwas "schöngeredet" an - aus meiner laienhaften Sicht.
Und 2 neue Videolinks kopiere ich (ungesehen) auch noch rein..

Grüße, Stintino
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CLL Docs Converge On Cologne, Germany

The CLL research community flocked to Cologne, Germany earlier this month for the 15th International Workshop on CLL (iwCLL). This meeting is held every two years and is the largest meeting focused solely on CLL research. Presentations covered every aspect of CLL research from the biology and microenvironment of the disease to novel treatment approaches. CLL Global was well represented on the agenda; many of our grant recipients and Alliance members presented their latest research.

The meeting reinforced the message that we are in a truly exciting time for CLL therapeutic research and that we are fortunate that a slew of treatment options are in development. The data presented on ibrutinib and ABT-199 (also known as GDC-0199) reinforced our enthusiasm for these agents. The presentations on cellular therapy showed that this type of treatment can be safe and effective. A number of clinical trials are in progress or in development to further test this treatment modality.

With all of the buzz about new treatment options, the current gold standard of fludarabine, cyclophosphamide and rituximab (FCR) was not forgotten. One of the late-breaking presentations featured long-term remission data on the FCR regimen. Both the German CLL Study Group and MD Anderson group both showed data from independent studies on those patients that had long-term progression free survival after receiving FCR. Each group made a similar observation: patients in the IGHV-mutated subgroup have longer-term progression free survival. MD Anderson data showed 60% of IGHV-mutated patients to be progression free at nine years. The German data showed more than 50% of IGHV-mutated patients to be progression free at eight years.

We have known for a while that the mutation status of the IGHV gene is an important prognostic factor. IGHV genes are found in the DNA of lymphocytes and are responsible for producing antibodies. A mutated IGHV gene is a good prognostic factor. The more mutated IGHV genes are, the more mature the genes are, making them more capable of protecting the body. The FCR data presented at iwCLL further confirms IGHV mutation status as a key prognostic factor. However, we know that FCR is not the ideal regimen for all patients, particularly patients with 17pdel. Therefore, work continues to find effective treatments for all subgroups.
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Videolinks:

Neil Kay (Mayo Clinic) on emerging diagnostic and treatment strategies for CLL
http://vimeo.com/74274142

Dr. Thomas Kipps (University of California, San Diego) on forthcoming monoclonal antibodies
http://vimeo.com/74635480

Hallo, Thomas,

ich denke nicht, dass der prognostische Wert im Vordergrund steht, auch wenn die Überschrift das nahe legt.

Nach meinem Verständnis ist das Thema vielmehr in die (weitere) Erforschung der Entstehung (Pathogenese) der CLL durch Deletionen, andere Mutationen sowie epigenetische Vorgänge (tumorspezifische Geninaktivierungen) eingebettet.

Hallo Cecil,

danke für die Übersetzung, ist aber auch mit Übersetzung keine einfache Materie. Vielleicht nützen die Erkenntnisse fürs Verständnis und für spätere Therapien. Die möglichen prognostischen Faktoren sehe ich bei der Cll allerdings sehr kritisch. Solange keine vorbeugende Therapie möglich ist wäre eine Prognose später mal Cll zu bekommen übel, es ist ja jetzt schon so dass viele Zufallsdiagnosen die dann zu einem Watch and Wait führen besser nicht gestellt würden...

Gruß
Thomas

Hallo @alle Interessierten,

hier erneut ein Beitrag zur CLL-Forschung vom 24. Juli 2013 unter der Überschrift "miR 155 offers prognostic value in MBL CLL":

http://www.healio.com/hematology-oncolo ... in-MBL-CLL

und hier der Versuch (!) einer Übersetzung:

miR 155 (eine Mikro-RNA – der Übersetzer) bietet einen prognostischen Wert in MBL und CLL

(Studien)forscher legen nahe, dass miR 155 ein nützlicher prognostischer Marker ist, um Patienten mit (solcher) monoklonaler B-Zell-Lymphozytose zu identifizieren, die zu Chronischer Lymphatischer Leukämie werden kann.

Es kann auch (solche) Patienten mit CLL identifizieren, welche nicht gut auf Behandlung ansprechen, wie die Forscher schrieben.

Nicht-codierte RNAs spielen laut den Forschern eine Schlüsselrolle in der Pathogenese von CLL.

Alessandra Ferrajoli, MD, vom Institut für Leukämie an der Universität von Texas, MD Anderson Krebs Zentrum, und Kollegen nahmen hypothetisch an, dass einige microRNAs in den Übergang von klinischer monoklonaler B-Zell-Lymphozytose in CLL involviert sein könnten und dass diese microRNAs prognostizieren könnten, wie Patienten mit CLL auf die Therapie ansprechen.

Die Forscher beurteilten 224 Proben von zwei unabhängigen Studien- und Kontrollgruppen.

Verglichen mit B-Zellen von normalen Patienten war miR 155 in B-Lymphozyten von Patienten mit monoklonaler B-Zell-Lymphozytose überexprimiert und in B-Lymphozyten von Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie auffälliger. Die Forscher fanden miR 155 auch in zirkulierenden Mikrovesikeln von beiden Personen(gruppen) mit monoklonaler B-Zell-Lymphozytose und Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie.

Forscher beurteilten auch das Expressionsniveau von miR 155 in Plasma, welches vor Einleitung der Behandlung von 228 Patienten mit CLL gesammelt wurde. Sie stellten fest, dass das miR-155-Expressionsniveau bedeutend höher bei Patienten war, die kein vollständiges Ansprechen erreichten, verglichen mit jenen mit vollständigem Ansprechen.

“Unsere Feststellungen (unter)stützen die Verwendung von Zell- und Plasmaspiegeln von miR 155 als Biomarker für das Risiko der Progression bei Personen mit monoklonaler B-Zell-Lymphozytose als auch um solche Patienten mit CLL zu identifizieren, die nicht gut auf Therapien ansprechen könnten,” schrieben die Forscher. "Die voraussichtliche Beurteilung von miR 155-Levels bei Personen mit monoklonaler B-Zell-Lymphozytose und bei Patienten mit CLL, die sich in Behandlung befinden, ebenso wie die Abfrage eines vollen Spektrums von miR 155-Zielen in CLL (malignen) B-Zellen wird nützliche Einblicke in die Biologie der CLL liefern."

dem Link zugrunde liegender Artikel:
Ferrajoli A. Blood. 2013; doi: 10.1182/blood-2013-01-478222.

Kleine Anmerkung meinerseits:
Wer mal in den Link in vorstehendem post hineingeklickt hat, hat vielleicht von dem angekündigten Vortrag "Epigenetic silencing of miR-708 enhances NF-κB signaling and predicts outcome in chronic lymphocytic leukemia" gelesen. Nach meiner Übersetzung heißt das in etwa "Die epigenetische Inaktivierung von miR 708 verbessert die NF-κB-Signalübertragung und sagt den Ausgang von CLL vorher."
Als Laie fragt man sich nun u. U., ob denn nun miR-155 oder miR-708 der maßgebliche Biomarker für CLL sei. Ich vermute mal (bis ich korrigiert werde), dass es wie bei den Signalwegen bei CLL ist: Es gibt nicht nur einen, sondern - wieder einmal - mehrere.

Worüber diskutiert aktuell die Fachwelt?
http://iwcll2013.org/resources/iwcll201 ... 040913.pdf

Vielen Dank, Stintino und Jan!

Ich habe mir zunächst mal das deutschsprachige Interview angesehen, weil das für mich natürlich einfacher war. Dabei ließ mich der Gedanke nicht los, warum mitunter solch ein Wert auf Kombinationstherapien gelegt wird. (Die Übersetzungen von Artikeln enthalten auf alle Fälle auch Hinweise auf Studien mit Monotherapien.)

Da ich mich gerne mal in Wikipedia verliere, bin ich bei meiner Suche auf den folgenden Artikel gestoßen, den ich zwecks schnellerer Wiederauffindbarkeit hier ablegen möchte:
http://de.wikipedia.org/wiki/Krebsimmuntherapie

Dabei handelt es sich um einen Übersichtsartikel, der, wenn auch starker Tobak, was das Durchlesen betrifft, doch sehr systematisch darstellt, wie die monoklonalen Antikörper in die Krebsimmuntherapie, hier die spezifische passive Immunisierung, einzuordnen sind.

Aus meiner Sicht besonders interessant: Die Ausführungen zu den Immunkonjugaten, d. s. Antikörper, die z. B. mit Fluoreszenzmarkern, Radionukleiden oder eben Arzneistoffen wie z. B. Immunzytokinen verbunden sind.

Und ich habe jetzt auch verstanden, dass der in Studien gegen ALL, evtl. auch gegen CLL in späten Phasen eingesetzte Antikörper Blinatumomab ein sog. bispezifischer Antikörper ist, weil er sich parallel gleich gegen zwei CD-Antigene richtet.

Wenn man den ebenfalls verlinkten Hauptartikel "Monoklonale Antikörper" bis zum Ende liest, stößt man bei aller Begeisterung natürlich auch auf die Schattenseiten: Antikörper, deren Entwicklung aufgegeben wurde oder die sogar zurückgezogen werden mussten, wie z. B. TGN 1412 von TeGenero. s.
http://www.biotechnologie.de/BIO/Naviga ... 72226.html

...das anzuschauen sich lohnt, optimistisch stimmt und leicht verständlich ist - danke dafür

Grüße Stintino

Hallo zusammen,

ich habe heute auf der Homepage auch ein 4-Minuten-Interview mit Prof Hallek auf dem EHA online gestellt.

Viele Grüße
Jan