Immuntherapien erweisen sich inzwischen häufig als hoch effektiv bei Patienten mit akuten Leukämien, auch im Rezidiv nach intensiver Chemotherapie und auch nach allogener Stammzelltransplantation. Zugleich werden im Rahmen der klinischen Forschung Wege gefunden, die oft mit hoher Tumorlast und starker Antitumorwirkung assoziierten unerwünschten Effekte der neuen Substanzen oder Zellpräparationen kontrollieren zu können.
„Selbst bei Patienten mit extrem schwer zu behandelnden hämatologischen Malignomen und normalerweise rasch lebensbedrohlichen Verläufen lassen sich zum Teil lang anhaltende Remissionen erzielen mit vergleichsweise sicheren Strategien“, sagte die Hämatologin und Onkologin Catherine Bollard von der George Washington University in Washington D.C. bei der Pressekonferenz zur Eröffnung der 56. Jahrestagung derAmerican Society of Hematology (ASH) am Samstag in San Francisco. Deshalb habe man Immuntherapien zu einem Tagungsschwerpunkt gemacht.
Ein neuer Ansatz ist die Zelltherapie von Patienten mit B-Zellmalignomen mit Antigenrezeptor-modifizierten T-Lymphozyten, den sogenannten CAR T-Zellen (chimeric antigen receptor). T-Lymphozyten werden dem Patienten über Leukapherese entnommen und in vitro gentechnisch modifiziert, so dass sie zusätzlich zu ihren eigenen T-Zellrezeptoren die extra- und intrazelluläre Domäne eines weiteren T-Zellrezeptors mit Spezifität für die Population der malignen Zellen exprimieren. Im Fall der CTL019-Zellen ist es das Antigen CD19 auf B-Lymphozyten. Die transduzierten T-Lymphozyten werden ex vivo vermehrt und dem Patienten infundiert. Beim ASH sind neue Daten einer Studie präsentiert worden, in der Kinder mit rezidivierter akuter lymphatischer Leukämie (ALL) behandelt wurden.
Stephan A. Grupp von der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, Philadelphia, stellte die Langzeitergebnisse einer Phase 1/2a-Studie mit 39 pädiatrischen ALL-Patienten (5 bis 22 Jahre) vor.
26 von ihnen hatten in der Woche vor Infusion der Zellpräparation eine myeloablative Chemotherapie erhalten. Unabhängig von allogenen Stammzelltransplantationen wurden in der Studie 107 bis 108 CTL019-Zellen pro kg Körpergewicht appliziert (NEJM 2014; 371: 1507-17). 92 Prozent der Kinder, nämlich 36 von 39, kamen in eine komplette Remission (CR), darunter waren zwei Patienten, die schon mit einer anderen, neuen Immuntherapieform vorbehandelt waren, mit dem bispezifischen, T-Zell-engagierenden Antikörperkonstrukt Blinatumomab. Das mediane Follow-up beträgt in der Studie sechs Monate (1,5 bis 31 Monate).
Zehn Patienten hatten nach einer mehrere Monate dauernden Remission einen Rückfall, bei fünf korrelierte der Rückfall mit einer verminderten CD19-Expression auf B-Zellen. Die Ansprechraten waren mit der Tumorlast zum Zeitpunkt des Therapiebeginns assoziiert: Bei > 50 Prozent Blasten im Knochenmark betrug die Rate der CR 82 Prozent, bei > 5 Prozent Blasten im Knochenmark lag sie bei 88 Prozent, von den Patienten mit < 0,01 bis 5 Prozent Blasten sprachen alle komplett an.
Nach Stammzelltransplantation werden die allogenen T-Lymphozyten modifiziert
„Wir sehen jetzt Kinder mit ALL, die auf keine andere Behandlung mehr angesprochen haben und mit der CTL019-Zelltherapie in eine komplette Remission kommen“, sagte Grupp, federführend für das Studienteam. 67 Prozent der CTL019-therapierten Kinder überlebten ohne Krankheitsereignis 6 Monate, 15 Kinder sind seit mehr als einem Jahr aus dem Krankenhaus entlassen.
Die transduzierten T-Lymphozyten können sich anhaltend, nach Studienlage für mehr als zwei Jahre, im Empfänger vermehren, die – erwünschte – B-Zellaplasie aufrecht erhalten und so – hoffentlich – einen Rückfall verhindern, sagte Grupp. In der Gruppe jener, die ansprachen, konnten CTL019-Zellen für ein bis 26 Monate nachgewiesen werden, die quantitative PCR zeigte hohe Proliferationsraten dieser Zellen an. Bei Patienten nach allogener Stammzelltransplantation waren es die Spender-T-Zellen, die ex vivo transduziert wurden und sich nach Reinfusion im kranken Empfänger gut vermehrten.
Vor allem bei hoher Tumorlast sei ein Zytokin-Relasing-Syndrom (CRS) zu erwarten, das sich aber bei Behandlung mit dem Anti-Interleukin-6-Antikörper (Tociluzumab) rasch reversibel sei, sagte Grupp. Den Folgen einer Suppression der Antikörperproduktion durch die B-Zelldepletion lasse sich mit intravenös applizierten Immunglobulinen entgegenwirken. Bei einem kleinen Teil der Patienten komme es nach einem CRS zu zentralnervösen Störungen wie Verwirrtheit oder Aphasie.
Ärzteblatt.de vom 07.12.2014
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
hämatologisch
das Blut bzw. die Blutbildung betreffend
Chemotherapie
Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.
Proliferation
Vermehrung von Zellen
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
myeloablativ
stammzellzerstörend bzw. das blutbildende System zerstörend
Leukapherese
Auftrennung des Blutes durch Absonderung von weissen Blutkörperchen (Leukozyten), z.B. mit einer als Zellseparator bezeichneten Apparatur. Die verbleibenden Blutbestandteile (Plasma, Erythrozyten) werden zurückgeführt. Wird auch angewendet zur Senkung hoher Leukozytenzahlen bei CLL and CML.
Knochenmark
Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.
Antikörper
Von Immunzellen (B-Lymphozyten) gebildete Proteine, die gezielt Strukturen (Antigene) auf der Oberfläche von Krankheitserregern, Zellen oder Molekülen erkennen und sich an sie binden. Antikörper dienen dem Immunsystem zur Erkennung und Zerstörung von Erregern oder abnormen Zellen.
Lymphozyten
Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als Träger immunologischer Funktionen von zentraler Bedeutung für die körpereigene Abwehr sind. Die Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark, die weitere Entwicklung erfolgt in den lymphatischen Organen. Man unterscheidet B- und T- Lymphozyten, mit jeweils unterschiedlichen Aufgaben.
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
Remission
Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar
Follow-up
in Zusammenhang mit klinischen Studien: Nachuntersuchung, Nachbeobachtung
Rezeptor
Bindungsstelle für Signalstoffe, Hormonrezeptor
Apherese
Verfahren, um Zellen aus dem Blut zu separieren (auszusondern). Es wird benutzt, um Stammzellen zu sammeln, aber auch, um Thrombozytenkonzentrat herzustellen. Das Blut wird dabei durch eine Maschine gepumpt, in der sich eine Zentrifuge befindet. Die Stammzellen setzen sich dabei in einer Schicht ab, die abgesaugt wird. Das restliche Blut wird wieder aufgemischt und dem Patienten zurückgegeben. Bei sehr guten Venen kann die Apherese über die Armvenen erfolgen. In der Regel wird aber ein sog. Shaldon- oder Dialyse-Katheter verwendet. Das ist ein etwas dickerer Katheter mit zwei Lumina (Kanälen), der in einer Hals- oder Schlüsselbeinvene liegt. Die Prozedur selbst ist schmerzlos und wenig belastend. Sie dauert ca. vier Stunden pro Sammlungssitzung und wird jeden Tag wiederholt, bis genügend Zellen gesammelt sind, jedoch höchstens vier Mal.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
Rezidiv
Neuauftreten akuter Krankheitszeichen, Rückfall nach einer Remission
maligne
Bösartig (z. B. von Gewebsveränderungen)
Antigen
Molekül, das vom Immunsystem als fremd erkannt wird, Molekül, das von einem Antikörper erkannt wird, z.B. auf der Oberfläche von Zellen
Blasten
Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
PCR
Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.
Ras
Ras ist ein G-Protein, das nach Aktivierung durch Wachstumsfaktoren mit Tyrosinaseaktivität GTP bindet und damit die Signaltransduktionskaskade weiterleitet.
ASH
Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.
APL
Akute Promyelozytenleukämie
CHR
Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).
ELN
Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.
allogene Stammzelltransplantation
Bei der allogenen Transplantation handelt es sich um eine Form der Stammzelltransplantation, die bei malignen hämatologischen Erkrankungen zum Einsatz kommt. Dabei werden Blutstammzellen von einem Spender zu einem Empfänger übertragen (Spender und Empfänger sind hierbei nicht dieselbe Person).
Transplantation
Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.
Lymphatisches
Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems
Lymphatisches
Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems
Ansprechrate
Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet
myeloablativ
stammzellzerstörend bzw. das blutbildende System zerstörend
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
exprimieren
Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
allogen
von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.
maligne
Bösartig (z. B. von Gewebsveränderungen)
Onko
Bestandteil der Begriffe Onkologie (Wissenschaft und Lehre von den Krebserkrankungen)
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
akut
plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer
Gen
Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.
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