Einsatz von Tyrosinkinasehemmern bei Rückfällen nach allogener Transplantation bei CML vorteilhaft

Vom 19.12.2011, 21:20 | Von NL | Drucken

Obwohl die Stammzellentransplantation mittlerweile eine eher unübliche Behandlung für die CML geworden ist, sind viele wegen CML transplantierte Patienten Langzeitüberlebende geworden, von denen einige lange Zeit nach der Transplantation Rückfälle der CML erleiden. Es ist deshalb auch in der Ära der Tyrosinkinasehemmer wie Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib von Bedeutung, die Behandlung von Rückfällen bei Transplantierten mit CML zu untersuchen. In einer auf ASH präsentierten Studie wurde herausgefunden, dass die Kombination von Tyrosinkinasehemmern und Spenderlymphozyteninfusionen nach einem molekularen Rückfällen zu langfristigem erkrankungsfreiem Überleben führen kann.

Es wurden 112 Patienten mit Ph+CML untersucht, die zwischen 1993 und 2008 ein Transplantat eines HLA-identischen Verwandten erhielten. Das mittlere Alter war 36 Jahre (13-69). 80 von Ihnen befanden sich in chronischer Phase, 17 in der akzelerierten Phase, 5 in der zweiten chronischen Phase und 10 in der Blastenphase. 99 Patienten (88%) wurden myeloablativ mit Cyclophosphamid, mit oder ohne Fludarabin, und Ganzkörperbestrahlung konditioniert, 13 wurden mit einem nicht myeloablativen Verfahren behandelt. Die Vorbeugung gegen Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) wurde mit Cyclosporin durchgeführt. Das Knochenmarktransplantat, oder die mittels G-CSF mobilisierten peripheren Blutstammzellen wurden so modifiziert, dass Reduktion der T-Zellen um mindestens 4 Logstufen vor der Transplantation erreicht wurden.

BCR-ABL wurde regelmässig entweder mit "Double Nested PCR" (bis 2003) oder quantitativer Echtzeit-PCR (ab 2003) überwacht. Wenn ein molekularer Rückfall festgestellt wurde, erhielten die Patienten Infusionen mit Spender-Lymphozyten, sowohl mit als auch ohne Imatinib 400mg-600mg täglich. Patienten mit hämatologischen Rückfällen wurden mit verschiedenen Therapien, einschliesslich einer zweiten Stammzeltransplantation, behandelt.

Nach einer mittleren Nachsorgedauer von 6.2 Jahren ergab sich eine zehnjährige rückfallfreie Überlebensrate von 34% und eine Gesamtüberlebensrate von 57%. Ingesamt erlitten 49 (43.8%) der Patienten einen Rückfall, 28 von ihnen molekular und 22 hämatologisch. Die mittlere Zeitspanne bis zum Rückfall betrug 379 Tage (Spannweite von 16 bis 3718 Tagen). Die Gesamtüberlebensrate der Patienten mit Rückfall unterschied sich nicht wesentlich von derjenigen von Patienten ohne Rückfall (zehnjährige Gesamtüberlebensraten 59% zu 55%, p=0.385).

35 Patienten mit Rückfall (71.4%) wurden mit Tyrosinkinasehemmern behandelt. Die Gesamtüberlebensrate bei einer auf TKI basierenden Behandlung war signifikant besser im Vergleich zu Behandlungsmethoden ohne Tyrosinkinasehemmer (5-jährige Gesamtüberlebensrate 78% zu 36%). Der Nutzen der Tyrosinkinasehemmer war bei Patienten mit hämatologischem Rückfall grösser (mittlere Überlebensdauer nach hämatologischem Rückfall 1182 Tage mit Tyrosinkinasehemmern und 72 Tage ohne Tyrosinkinasehemmer). Nach einer mittleren Nachsorgedauer von 7 Jahren nach Rückfall waren 27 (96.4%) der Patienten mit molekularem Rückfall mit guter molekularer Remission am Leben, 20 von ihnen (71%) benötigten keine Tyrosinkinasehemmer mehr.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die Aussichten für Patienten mit einem Rückfall nach Stamzelltransplantation wegen CML in der Ära der Tyrosinkinasehemmer-Therapien günstiger sind und dass eine Kombination von Tyrosinkinasehemmern und Spenderlymphozyteninfusionen zu langfristigem erkrankungsfreiem Überleben nach dem Rückfall führen kann.

Quelle: ASH-Abstract/Poster 2762: Impact of Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) in Chronic Myeloid Leukemia (CML) Relapsing After T Cell Depleted Allogeneic Stem Cell Transplantation (SCT),Sawa Ito et al. Übersetzung durch Niko

Transplantation

Übertragung von Gewebe. Für die Transplantation können eigene Zellen autologe T. oder fremde Zellen allogene T. verwandt werden.

hämatologisch

das Blut bzw. die Blutbildung betreffend

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

myeloablativ

stammzellzerstörend bzw. das blutbildende System zerstörend

Stammzellen

Stammzellen sind Blutvorläuferzellen, aus denen sich verschiedene Arten von Zelltypen wie die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) und weißen (Leukozythen) Blutzellen sowie Blutplättchen (Thrombozyten) und einige andere Zellen entstehen. Die Stammzellen befinden sich im Knochenmark und teilweise auch im Blut. Es gibt eine Anzahl von verschiedenen Entwicklungsstadien der Stammzellen (z.B. embryonale Stammzellen, aus denen sich der ganze Organismus entwickelt) oder Entwicklungsstadien aus denen nur noch bestimmte Zellarten entstehen können, z.B. Blutstammzellen, aus denen sich alle Blutkörperchen bilden.

akzeleriert

beschleunigt

Knochenmark

Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.

Lymphozyten

Untergruppe der weißen Blutkörperchen, die als Träger immunologischer Funktionen von zentraler Bedeutung für die körpereigene Abwehr sind. Die Vorläuferzellen stammen aus dem Knochenmark, die weitere Entwicklung erfolgt in den lymphatischen Organen. Man unterscheidet B- und T- Lymphozyten, mit jeweils unterschiedlichen Aufgaben.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

allogen

von einem anderen Menschen stammend, z.B. Fremdspende.

Blasten

Unreife Zellen, z. B. Blutzellvorläufer im Blut oder Knochenmark

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

Nested

Bei der nested PCR wird ein bereits amplifiziertes DNA-Fragment ein weiteres mal amplifiziert, und zwar mit einem Primerpaar, das innerhalb des in der ersten Reaktion verwendeten angeordnet ist.

GVHD

Andere Bezeichnungen: Graft-versus-Host-Disease; Bedeutung: Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

ASH

Amerikanische Gesellschaft für Hämatologie (engl. American Society of Hematology). Oftmals wird ASH als Synonym für den jedes Jahr im Dezember stattfindenden Jahreskongress der Gesellschaft verwendet.

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

Graft-versus-Host-Reaktion

Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion ist die immunologische Reaktion von transplantierte Immunzellen (z.B. Knochenmark) gegen den Empfängerorganismus. Diese kann in der Folge einer allogenen Knochenmark- oder Stammzelltransplantation auftreten. Am häufigsten äußern sich Symptomean der Haut, Leber, dem Darm oder Auge.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).