Erstlinienstudie mit Ponatinib gestartet

Vom 29.07.2012, 20:55 | Von Jan Geissler | Drucken

Ariad gab bekannt, dass eine Phase-III-Erstlinienstudie mit Ponatinib initiiert wurde. Diese Studie wird Ponatinib zur Behandlung von neu diagnostizierter CML in Erstlinie mit den Ergebnissen einer Imatinib-Erstlinientherapie vergleichen. Das Ziel der "EPIC-Studie" ("Evaluation of Ponatinib versus Imatinib in Chronic Myeloid Leukemia") ist, die Ansprechrate "gutes molekulares Ansprechen" (MMR) zum 12-Monats-Zeitpunkt zu vergleichen. Die Aufnahme der geplanten Patientenzahl soll bis Ende 2013 abgeschlossen sein. Die klinischen Daten sin die Grundlage für einen möglichen Marktzulassungsantrag für Ponatinib als Erstlinientherapie bei CML.

Die EPIC-Studie ist eine randomisierte, zweiarmige, multizentrische Studie zum Vergleich der Wirksamkeit von Ponatinib mit der Wirksamkeit von Imatinib bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase. Die Studie wird an bis zu 175 Kliniken in Nordamerika, Europa und der Asien-Pazifik-Region durchgeführt. Probanden müssen mindestens das 18. Lebensjahr vollendet haben und die CML-Diagnose muss innerhalb der letzten sechs Monate vor der Studienanmeldung gestellt worden sein. Rund 500 Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhalten entweder Standarddosierungen von Ponatinib (45 mg einmal täglich oral eingenommen) oder Imatinib (400 mg einmal täglich oral eingenommen). Die Eskalierung der Imatinib-Dosis auf 600 mg oder 800 mg täglich ist zulässig.

Die MMR-Rate nach 12-monatiger Therapie ist der primäre Endpunkt der Studie. Dieser Endpunkt wurde gewählt, um das beschleunigte Zulassungsverfahren in den USA zu nutzen. Das molekulare Ansprechen (MR) aller Patienten wird mittels der (qRT PCR). MMR ist definiert als Verhältnis von BCR-ABL- zu ABL-Transkripts von weniger als bzw. gleich 0,1 % im peripheren Blut, gemessen nach der Internationalen Skala.

Die EPIC-Studie wurde so konzipiert, dass mit 90-prozentiger Wahrscheinlichkeit eine 15-prozentige absolute Verbesserung der 12-monatigen MMR-Rate bei Ponatinib im Vergleich zu Imatinib erkannt wird, teilweise basierend auf den Ergebnissen der Phase-3-Studien über Nilotinib (ENESTnd) und Dasatinib (DASISION). Die 12-monatige MMR-Rate lag in den jeweiligen Imatinib-Armen dieser beiden Studien bei 22 bzw. 28 Prozent. Bei Anwendung der konservativeren Schätzung der 12-monatigen MMR-Rate für Imatinib liegt die Obergrenze des 95-Prozent-Konfidenzintervalls für den höheren dieser beiden Schätzwerte bei 34 Prozent. Mit der ENESTnd-Studie sollte eine 15-prozentige absolute Verbesserung der 12-monatigen MMR-Rate von Nilotinib im Vergleich zu Imatinib nachgewiesen werden. Die EPIC-Studie soll demzufolge mit 90-prozentiger Wahrscheinlichkeit eine 15-prozentige absolute Verbesserung der 12-monatigen MMR-Rate bei Ponatinib im Vergleich zu Imatinib (d. h. 49 % vs. 34 %) nachweisen.

Zu wichtigen sekundären Endpunkten der Studie gehören: MMR nach fünf Jahren, MR nach drei Monaten (eine Verringerung der BCR-ABL-Transkript-Werte auf 10 Prozent oder weniger), komplette zytogenetische Ansprechrate nach 12 Monaten, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberlebensdauer. Ab dem Zeitpunkt, wo der letzte Proband einem der beiden Studienarme zugeteilt wird, wird jeder einzelne Patient für bis zu acht Jahren beobachtet.

Ein wichtiges Studienmerkmal ist eine Zwischenanalyse der Wirksamkeit. Diese Analyse wird 12 Monate, nachdem die Hälfte der Studienprobanden randomisiert wurde, durchgeführt. In der Zwischenanalyse wird insbesondere der primäre Endpunkt der MMR-Rate nach 12 Monaten Therapie ausgewertet und je nach den Ergebnissen kann ARIAD dann gegebenenfalls die Zulassung von Ponatinib im klinischen Umfeld der Neudiagnose etwa sechs Monate früher als sonst beantragen.

"Der Zeitpunkt der Zwischenanalyse richtet sich nach dem Tempo der Patientenaufnahme der Studie", erklärte Dr. med. Frank G. Haluska, Ph.D., Chief Medical Officer bei ARIAD. "Die EPIC-Studie ist darauf ausgerichtet, dieselbe absolute Verbesserung in der 12-monatigen MMR-Rate aufzuzeigen, die in der ähnlichen Studie mit Nilotinib mit diesem Endpunkt beobachtet wurde."

Weitere Informationen

ClinicalTrials.gov zu EPIC-Studie

Quelle: Ariad / Businesswire / Finanznachrichten.de vom 27.7.2012

Erstlinientherapie

Erstlinientherapie ist die erste Therapie, die nach der Diagnosestellung bei einem Patienten eingeleitet wird. Wenn diese nicht anschlägt oder nicht vertragen wird, folgt die Zweitlinientherapie

Ansprechrate

Prozentualer Anteil der Patienten, bei denen die Erkrankung sich durch eine bestimmte Behandlung zurückbildet

Progression

Das Fortschreiten einer Krebserkrankung

Transkript

Mit Hilfe der PCR lassen sich kleinste Mengen an Erbinformationen in kurzer Zeit stark vervielfältigen, so dass auch das BCR-ABL-Gen so oft kopiert wird, bis es in ausreichender Menge vorliegt, dass es eindeutig nach- gewiesen werden kann. Diese BCR-ABL-Kopien nennt man Transkripte.

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Ponatinib

Ponatinib (Entwicklungsname AP24534, Handelsname Iclusig), ein Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

oral

Den Mund betreffend, am Mund gelegen, durch den Mund

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

RNA

Die Ribonukleinsäure (RNA) ist der kleine Bruder der DNA . Sie ist ein einzelsträngiges kettenförmiges Molekül, das aus DNA umgeschriebene Erbinformation eines einzigen Genes enthält, und im Plasma der Zellen in das Genprodukt (= Eiweißmolekül, Protein) umgeschrieben wird (Biosynthese).

PCR

Polymerase-Kettenreaktion (polymerase chain reaction: Untersuchungsverfahren zur schnellen Vervielfältigung (Amplifikation) bestimmter Abschnitte der RNA oder DNA.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

MMR

Gutes molekulares Ansprechen, bei der die BCR-ABL-Transkripte weniger als 0,1% (nach Internationaler Skala IS) der insgesamt untersuchten Gentranskripte ausmachen

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

MR

Molekulares Ansprechen (= molecular response (engl.). Es wird ausgedrückt durch die Anzahl der CML-spezifischen Gene im Blut

Internationale Skala

Um die Vergleichbarkeit zwischen verschiedenen Laboren zu gewährleisten, wurde bei CML eine internationale Skala entwickelt. Befunde aus standardisierten Laboren sind mit einem IS (= Internationale Skala) gekennzeichnet.

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Chronische Phase

Die früheste Phase in der Entwicklung von CML

Randomisierung

Patienten mit einem oder mehreren gleichen Charakteristika (z.B. gleiche Erkrankung, Krankheitsstadium, Geschlecht, Alter) werden nach einem Zufallsverfahren in verschiedene Behandlungsgruppen (Arme der Studie) eingeteilt. Jede Gruppe erhält eine unterschiedliche Behandlung. Das Zufallsverfahren ist erforderlich, um die Ergebnisse bzw. Ansprechraten möglichst objektiv zwischen mehreren gleichartigen Gruppen vergleichen zu können.

Randomisierung

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.