CML: Aktualisierung Ponatinib Daten zur PACE Zulassungsstudie

Vom 20.06.2012, 09:02 | Von Marc | Drucken

ARIAD Pharmaceuticals, Inc. gab heute die Aktualisierung der klinischen Daten aus der PACE-Zulassungsstudie des an Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) oder mit Philadelphia-positiver akuter lymphatischen Leukämie (Ph+ALL) getesteten PAN-BCR-ABL Inhibitors Ponatinib bekannt, die gegen Dasatinib oder Nilotinib resistent sind oder diese nicht vertragen oder die die T315I Mutation haben. Die Ergebnisse zeigen, dass 54 % der Patienten mit chronischer CML, einschliesslich 70 % der Patienten, die die T315I Mutation haben, grosse zytogenetische Reaktionen aufzeigten.

Die Daten der PACE-Studie wurden am Sonntag um 8.30 Uhr (MESZ) in Form eines Vortrags während der diesjährigen European Hematology Association (EHA) Jahreskonferenz in Amsterdam (Niederlande) präsentiert. ARIAD wird im dritten Quartal 2012 die auf diesen Daten basierende Zulassung Ponatinibs in Europa und in den Vereinigten Staaten beantragen.

"Die Daten aus der PACE-Zulassungsstudie zeigen die widerstandsfähige, anti-leukämische Aktivität Ponatinibs bei Patienten mit CML in allen Stadien, die gegen Dasatinib oder Nilotinib resistent sind oder diese nicht vertragen oder die die T315I- Mutation haben, eine seltene Form von CML für die es keine Behandlungsmöglichkeiten gibt," sagt Jane F. Apperley, Professorin und Leiterin des Department of Hematology am Imperial College und Leiterin des Department of Clinical Hematology am Imperial College Healthcare NHS Trust in London, Grossbritannien. "Es wurden klinische Reaktionen auf Ponatinib bei Patienten unabhängig von deren Mutations- oder Krankheitsstadium festgestellt. Dabei scheint es sich um langlebige Reaktionen zu handeln; 93 % der Patienten mit chronischer CML werden voraussichtlich nach einem Jahr noch zytogenetische Reaktionen aufzeigen, was das Potenzial Ponatinibs deutlich macht."

CML [http://www.ariad.com/wt/tertiarypage/AP24534_CML ] ist eine Krebserkrankung der weissen Blutzellen, die jährlich bei ca. 7.000 Patienten in Europa diagnostiziert wird.[1] CML ist eine Form von Leukämie, die durch erhöhtes und unkontrolliertes Wachstum von vorwiegend myeloiden Zellen im Knochenmark und durch die Ansammlung dieser Zellen im Blut geprägt sind. Das genetische Kennzeichen CMLs ist das Philadelphia-Chromosom, eine Abnormalität, die durch die Fusion von BCR- und ABL-Genen entsteht, auch bekannt als Philadelphia chromosome positive CML, oder Ph+CML.[2]

Behandelt wird CML meist mit Hilfe einer zielgerichteten Therapie, eines Tyrosinkinase-Inhibitors (z.B. Imatinib, Dasatinib oder Nilotinib), mit anschliessender

Chemotherapie bei Fortschreiten der Erkrankung.[3] Ph+ALL ist ein Subtyp der akuten lymphoblastischen Leukämie, der das Ph+-Chromosom trägt, das das Fusionsgen BCR-ABL produziert. Dieses ist bekannt für seinen aggressiven Krankheitsverlauf (mehr noch als CML) und wird oft mit einer Kombination von Chemotherapie und TKI behandelt. Da beide Krankheiten das BCR-ABL-Protein exprimieren, wären beide möglicherweise empfänglich für die Behandlung mit Ponatinib.

Ziel der Behandlung beider Krankheiten ist die Remission der Erkrankung durch die Verminderung von Ph+-Leukämiezellen sowie eine grosse zytogenetische Reaktion (major cytogenetic response, MCyR) (weniger als 35 % Ph+-Zellen) oder eine komplette zytogenetische Reaktion (complete cytogenetic response, CCyR) (keine Ph+-Zellen). Ein weiteres Ziel ist eine molekulare Reaktion, da sich auch nach einer zytogenetischen Reaktion noch Leukämiezellen im Blut befinden können, die mittels klassischer Zytogenetik nicht erkennbar sind.[4] Im Laufe der Zeit können Patienten Resistenz oder Unempfindlichkeit gegen derzeit existierende zielgerichtete Therapien (TKI) entwickeln, was die die Remission der Erkrankung beeinflussen kann.[5]

"Es bedarf neuer und effektiver Behandlungsmethoden, um Patienten mit CML dabei zu helfen, eine optimale Reaktion auf Therapien zu erreichen und zu erhalten. Im Laufe der Zeit stellen Resistenz oder Unempfindlichkeit gegen existierende TKI-Therapien ein Problem für eine signifikante Patientengruppe dar" sagt Sandy Craine, Gründerin und Direktorin der The CML Support Group. "Daten der PACE-Studie zeigen, dass Ponatinib verspricht, eine potenzial Therapie für schwierigere Fälle darzustellen, einschliesslich für Patienten mit der multiresistenten T315I Mutation. Dies sind unserer Meinung nach sehr positive Neuigkeiten für diese schwer zu behandelnde Patientenpopulation."

news aktuell Schweiz vom 18.06.2012

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Chemotherapie

Wird häufig mit Zytostatikabehandlung gleichgesetzt. Unter Chemotherapie versteht man aber auch die Behandlung mit Antibiotika. Zytostatika sind Medikamente, die die Zellvermehrung oder das Zellwachstum hemmen.

Tyrosinkinase

Enzym, das das Wachstum von Leukämiezellen anregt und therapeutisch durch Tyrosinkinase-Hemmer (Tyrosinkinase-Inhibitoren) gehemmt werden kann.

Knochenmark

Das Innere der großen Knochen - vor allem des Hüftknochens und des Oberschenkels. Dort werden die Blut- und Immunzellen gebildet. Das Knochenmark bildet sich ständig neu.

Zytogenetik

Mikroskopische Untersuchung von Zahl und Aufbau der Chromosomen von Zellen aus Abstrichen, Blut oder Gewebeproben (Biopsien)

exprimieren

Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.

Remission

Vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung von Krankheitszeichen. Bei Krebs: Partielle Remission = teilweises Verschwinden oder Verkleinerung von Krebszellen, komplette Remission = keine Krebszellen nachweisbar

chronisch

langanhaltend, sich langsam entwickelnd

myeloisch

das Knochenmark betreffend. Im engeren Sinne die Bildung von bestimmten weißen Blutzellen, den Granulozyten, im Knochenmark betreffend

Resistenz

Unempfindlichkeit gegenüber einer Behandlung, z.B. von Krebszellen gegen eine Therapie

Dasatinib

Handelsname Sprycel, Laborname BMS-354825, hemmt u.a. die BCR-ABL- und SRC-Tyrosinkinasen. Zugelassen in der EU seit 2006 für die Behandlung von CML und Ph+ALL.

Nilotinib

Nilotinib, Handelsname Tasigna, Laborname AMN107, hemmt u.a. die BCR-ABL-Tyrosinkinase. Zugelassen in der EU seit 2007 für die Behandlung der CML und Ph+ALL.

Ponatinib

Ponatinib (Entwicklungsname AP24534, Handelsname Iclusig), ein Tyrosinkinaseinhibitor der dritten Generation

Mutation

Veränderung der Abfolge von Bausteinen im Erbgut (DNS). Mutationen können zu Änderung oder Verlust der Funktion von Genen führen und damit das Verhalten von Zellen beeinflussen (lat. mutatio Veränderung, Wechsel)

Imatinib

Imatinib, Handelsname Glivec/Gleevec, Laborname STI-571, ein BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer der ersten Generation. Zugelassen seit Jahr 2002 für die Behandlung der CML und Ph-positiven ALL.

BCR-ABL

BCR-ABL ist ein Fusionsgen auf Chromosom 22. Das Chromosom mit diesem Gen wird als Philadelphia-Chromosom bezeichnet. Es kommt bei fast 95 Prozent der Patienten mit CML (Chronisch Myeloischer Leukämie) vor. Das Gen ABLim Fusionsgen enthält den Bauplan für ein Enzym, eine Tyrosinkinase. Dieses Enzym ist wesentlich an der Übertragung von Signalen beteiligt, die für die Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung erforderlich sind. Durch die Fusion der beiden Gene wird das Tyrosinkinase-Gen aktiviert. Die Folge: Zellen mit diesem Gen vermehren sich unkontrolliert. Das molekulare Ereignis wird als Hauptursache für die Entstehung der CML angesehen.

T315I

Die T315I-Mutation ist eine Punktmutation, bei der an Position 944 des ABL-Gens Cytosin gegen Thymin ersetzt wird. Dadurch wird im kodierten Protein die Aminosäure Threonin gegen Isoleucin ausgetauscht.

akut

plötzlich einsetzend, heftig, von kurzer Dauer

Port

Zuführendes System, meist eine unter die Haut eingepflanzte Kunststoffkammer mit Venenkatheter, um eine kontinuierliche Medikamentengabe zu ermöglichen.

CCyR

Sinkt die Zahl der Leukämiezellen mit Philadelphia-Chromosom in der Folge unter die Nachweisgrenze zytogenetischer Methoden, bezeichnet man dies als vollständige zytogenetische Remission: CCyR.

Gen

Informationseinheit des Erbgutes, enthält meist den Bauplan für ein Protein. Die Gene liegen im Zellkern in Form von DNS vor.

DLI

Gabe von Spenderlymphozyten nach rezidivierter allogener Stammzelltransplantation (DLI = Donor Lymphocyte Infusion)

TKI

Tyrosinkinaseinhibitor / Tyrosinkinasehemmer sind neuartige Medikamenten-Wirkstoffe, die bisher vor allem bei Tumorerkrankungen zum Einsatz kommen. Tyrosinkinasen spielen eine Schlüsselrolle bei der Entstehung von Tumorerkrankungen, da sie daueraktiviert zu einer ungebremsten Zellteilung und damit zu einem unkontrollierten Tumorwachstum führen. Die neuartigen Hemmstoffe blockieren diesen Mechanismus.

CHR

Komplette hämatologische Remission (complete haematologic response).

ELN

Das Europäische Leukämie Netz ist eine von der EU finanzierte Organisation bestehend aus Medizinern, Wissenschaftlern und Patienten aus dem Leukämie-Bereich, das zum Ziel hat, die Behandlung von Leukämie-Erkrankungen zu verbessern, Wissen zu generieren und dieses Wissen in Europa zu verbreiten.

Arm

= Behandlungsgruppe. Eine klinische Studie ist einarmig, wenn es nur eine Behandlungsgruppe und keine Kontrollgruppe gibt. In den meisten Studien gibt es zwei oder mehr Arme.

Philadelphia-Chromosom

Charakteristisches Merkmal der chronisch myeloischen Leukämie. Die Chromosomenmutation entsteht durch Transfer des Hauptteils des langen Arms von Chromosom 9 nach Chromosom 22 (= Translokation).

Lymphatisches

Gesamtheit der lymphatischen Gewebe wie Lymphknoten, Milz, Thymus, Mandeln, anatomische Grundlage des Immunsystems

Chromosomen

Träger des Erbguts im Zellkern. Sie enthalten die riesigen Kettenmoleküle der DNA kompakt verdrillt und gefaltet als Aggregate mit speziellen Proteinen. Die Chromosomen dienen unter anderem bei der Zellteilung der gleichen Verteilung des Erbguts auf die Tochterzellen. Die normalen menschlichen Körperzellen haben 46 Chromosomen. Bei Krebszellen kann die Zahl und/oder Struktur der Chromosomen verändert sein.

exprimieren

Als Genexpression bezeichnet man die Bildung eines von einem Gen kodierten Genprodukts, vor allem von Proteinen oder RNA-Molekülen. Das zugehörige Verb lautet exprimieren.