ASH2011Wie jedes Jahr im Dezember haben sich etwa 21..000 Hämatologen und Fachleute aus dem Gesundheitswesen (einschließlich einer kleinen Gruppe von Patientenvertretern) zum jährlichen Treffen der American Society of Hematology (ASH) getroffen, um die neuesten Forschungsergebnisse über Leukämien, Lymphome und andere Erkrankungen der Blutbildung auszutauschen.

Wir haben die wissenschaftlichen Vorträge über CML am ASH 2011 gehört und fassen hier die wichtigsten Präsentationen und Poster mit Ergänzungen aus der Sicht des Patienten zusammen. Der Bericht umfasst die wichtigsten Vorträge über Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib, DCC-2036, Imatinib-Interferon-Kombination, STOP-Studien, Diabetes bei CML und Fatigue.

ASH 2011 aus Patientensicht

"Können wir uns die Heilung als Ziel setzen?" Das war vermutlich die wichtigste Frage, die hinter vielen der Vorträge des diesjährigen ASH-Kongresses stand. Junia V. Melo hat diese Frage erstmalig in der "Education Session on CML" aufgebracht. Sie wurde aber auch in vielen anderen Vorträgen und Postern gestellt, die sich mit "operationeller" versus "echter" Heilung, Optimierung der Therapie zur Verbesserung molekularer Ansprechraten, Studien zum Absetzen der Therapie,  auf Stammzellen abzielende neue Wirkmechanismen und die Verbesserung der Diagnostik zur Bestimmung der minimalen Resterkrankung auf sehr tiefen molekularen Level befassten.

Abgesehen von den kontinuierlichen Verbesserungen der bereits zugelassenen Therapien für CML wurden interessante Neuigkeiten zu Ponatinib (AP24534) und erste frühe Daten zu DCC-2036 gezeigt. Beide Medikamente können auch gegen die T315I -Mutation verwendet werden, welche die "letzte Bastion" bei CML in chronischer Phase darstellen könnte. Mit Imatinib, Dasatinib und Nilotinib als zugelassenen Therapien, Bosutinib kurz vor der Zulassung, Ponatinib und seinen selbst über die T315I-Mutation hinausreichenden überzeugenden Ergebnissen kommen wir einer Situation näher, die wir uns vor 10 Jahren kaum erträumt hätten: CML-Patienten haben heute ein ähnliches Risiko, an CML zu sterben wie an jeder anderen Ursache. Und es steht eine Reihe hochwirksamer Medikamente zur Verfügung, um es mit jeder denkbaren Art von Mutation aufzunehmen - wenn die CML rechtzeitig diagnostiziert wird.

Außerdem wurden wichtige Forschungsergebnisse zur Lebensqualität, Zweiterkrankungen wie Diabetes und zu den besonderen Herausforderungen der Behandlung älterer Patienten gezeigt, was besonders relevant ist, da bei CML nach heutigem Stand eine lebenslange Behandlung einer chronischen Erkrankung bevorsteht.

Leider gibt es nur wenig Fortschritte für Patienten in fortgeschrittener oder Blastenphase der CML. Schätzungsweise 90% aller Vorträge beschäftigten sich mit der chronischen Phase der CML, während nur spärliche Informationen zur Bahndlung weit fortgeschrittener CML gezeigt wurden. Für diese Fälle bleibt die Stammzelltransplantation die einzige Option, wobei die Prognose in Blastenphase selbst für die stärksten Patienten noch düster sind. Junia Melo brachte die Frage auf, inwieweit man Patienten nach einer Transplantation überhaupt als geheilt ansehen könne, selbst wenn sie die Transplantation überlebt haben und völlig frei von CML seien.

Mit der Aussicht dem Patentablauf vom Imatinib in den Jahren 2015-2016 haben sich einige Vorträge bereits in diesem Jahr mit der vielleicht daraus resultierenden neuen Marktsituation beschäftigt. In vielen Gesprächen mit Experten kam der Eindruck auf, dass Imatinib einen zweiten Frühling erleben könnte, oder weiterhin die Erstlinienbehandlung in vielen weniger wohlhabenden Ländern bleiben könnte. Die aktuellen Ergebnisse zur Bewertung des frühen Ansprechens auf Imatinib und früher Wechsel auf  wirksamere Medikamente der zweiten Generation in Fällen höheren PCR-Werten als 10% BCR-ABL/ABL könnten noch bedeutsamer werden.

Wir Patientenvertreter waren besonders erfreut, dass der Vortrag von Andreas Hochhaus die Aufmerksamkeit auf die besondere Rolle der CML-Patientenvertreter lenkte. "Die CML-Gemeinschaft ist ein außergewöhnliches Beispiel der globalen Patientenvertretung, wie es sie nicht bei vielen anderen Krebserkrankungen gibt" sagte Hochhaus. "Patientenvertreter sind eine unabhängige, starke Gemeinschaft geworden, und agieren als Ratgeber für Kliniker, Forschungsprojekte und Industrie, als auch als starke politische Stimme."

Wir Patientenvertreter werden weiterhin weltweit CML-Patienten unterstützen, bis die CML abgehakt ist und jeder Patient gerettet werden kann. Und wir möchten unsere Dankbarkeit gegenüber allen Klinikern  und Industrieforschern für ihre anhaltenden Bemühungen auf der Suche nach der endgültigen Heilung der CML zum Ausdruck bringen und der Internationalen CML-Stiftung (iCMLf) für die Organisation eines wichtigen Treffens auf der diesjährigen ASH-Konferenz für Ärzte aus Entwicklungsländern danken.

Hier unsere Zusammenfassung einer Auswahl der für uns wichtigsten Vorträge und Poster des ASH 2011:

Neues über Nilotinib

Dr. SaglioDr. Giuseppe Saglio (Italien) zeigte die 3-Jahresdaten der ENESTnd-Studie, in der Nilotinib mit Imatinib in Erstlinientherapie verglichen wurden. 846 Patienten wurden in 35 Ländern und 217 Studienzentren in die Studie aufgenommen. 95% aller an der Studie teilnehmenden Patienten werden heute immer noch beobachtet. Im Vergleich mit den 24-Monats-Daten, die beim ASH-Kongress 2010 gezeigt wurden, gab es keinerlei Überraschungen - gute Nachrichten also für die Patienten: kein Anstieg der Leberprobleme, kein Absetzen der Therapie wegen der
Blutzuckerspiegel, und keine überraschenden Herzprobleme. 73/% aller Nilotinib 2x300mg, aber nur 53% aller Imatinibpatienten erreichten ein gutes molekulares Ansprechen (MMR). Ein Unterschied von 24% zwischen beiden Gruppen wurde auch bezüglich der 4log-Reduktion (MR4) von BCR-ABL/ABL beobachtet. Nur 3.2% der Nilotinib 2x300mg-Patienten erlitten eine Progression in fortgeschrittene Phasen der CML, verglichen mit 6.7% der mit Imatinib behandelten Patienten. Trotz allem ist das Gesamtüberleben nach 3 Jahren ähnlich (95% gegenüber 94%), wohingegen die durchschnittliche Überlebenszeit der Patienten mit CML in fortgeschrittener Phase nur 10.5 Monate betrug. Zusammengefasst zeigten die 3-Jahresdaten, dass Nilotinib gegenüber Imatinib in der Behandlung neu diagnostizierter Patienten mit schnellerem und tieferem Ansprechen über alle Risikogruppen überlegen ist, ein signifikant reduziertes Progressionsrisiko zeigt, und verbunden damit auch ein geringeres Sterblichkeitsrisiko mit sich bringt.

Dr. Andreas Hochhaus (Jena) stellte die "ENESTnd Extension"-Studie vor, mit der herausgefunden werden soll, ob ein Wechsel von Imatinib auf Nilotinib, oder die Dosiseskalation von Nilotinib 2x300mg auf 2x400mg eine Option für Patienten mit suboptimalen Ansprechen oder Therapieversagen darstellen kann. In dieser Erweiterungsstudie können die an der ENESTnd-Erstlinienstudie teilnehmenden Patienten mit Nilotinib 2x400 mg behandelt werden und dabei weiter innerhalb der Studie betreut werden, statt diese wegen suboptimalem Ansprechen zu verlassen. Sowohl die Wirksamkeit als auch  das Nebenwirkungsprofil war mit minimal ansteigenden Nebenwirkungen für Nilotinib 2x400mg konsistent mit den Ergebnissen früherer Studien mit Nilotinib als Zweitlinienbehandlung. Der Wechsel auf Nilotinib 2x400mg war für eine Mehrheit der Patienten vorteilhaft: 58% der Patienten erreichten eine vollständige zytogenetische Remission, 34% ein gutes molekulares Ansprechen.  Die Dosisoptimierung ist sicher und verbessert das Ansprechen.

Um bewerten zu können, ob Nilotinib 2x400mg auch denen, die zwar ein gutes molekulares Ansprechen, aber keine PCR-Negativität erreichen, einen Vorteil bringt, wurde von Dr Tim Hughes (Australien) die "ENESTcmr"-Studie vorgestellt. Die Patienten, die trotz guten molekularen Ansprechens von Imatinib auf Nilotinib wechselten, erreichten ein noch schnelleres und besseres Ansprechen, was deren Chancen erhöht, möglicherweise an zukünftigen Studien zum Absetzen der Tyrosinkinasehemmer teilnehmen zu können.

Nilotinib und Sicherheit: Herzprobleme und Diabetes

Frühere Bedenken über das Sicherheitsprofil von Nilotinib haben sich nicht bestätigt. Eine Unterstudie der ENESTnd-Studie hat einen befürchteten kumulativen negativen Effekt der Nilotinib-Behandlung auf das Herz schon 2010 ausgeschlossen, wobei Nilotinib sich nicht wesentlich anders als Imatinib verhält.

In diesem Jahr wurden zusätzliche Poster zur Untersuchung von Nilotinib an Patienten mit Diabetes gezeigt. Nilotinib steigert den Blutzuckerspiegel bei allen Patienten, ob mit Diabetes oder nicht. Daher stand die Sorge im Raum, dass hohe Blutzuckerspiegel insbesondere für Nilotinib-Patienten mit Diabetes zu einem Problem entweder für die CML-Therapie oder die Behandlung der Diabetes werden könnte. Das Ergebnis der Untersuchung der Daten der ENESTnd ist, dass Nilotinib weiter als sichere und wirksame Behandlung für CML-Patienten mit Diabetes betrachtet werden sollte. Keiner der Patienten mit Diabetes musste die Nilotinib-Dosis reduzieren, nur ein einziger Patient musste von oraler Diabetes-Behandlung auf Insulin wechseln. Enge Überwachung und angemessene Behandlung der Diabetes erlaubt den entsprechenden CML-Patienten eine sichere Behandlung mit Nilotinib (ASH-Poster 2764).

Neues zu Dasatinib

Leider wurden keine neuen Daten aus der DASISION-Studie, in der Dasatinib und Imatinib miteinander verglichen werden, gezeigt. (Auf dem EHA-Kongress im Juni 2011 wurden die 24-Monatsdaten der Erstlinienstudien von Nilotinib/Imatinib und Dasatinib/Imatinib gezeigt, so dass ein zwar wissenschaftlich nicht ganz korrekter, aber doch aussagekräftiger Vergleich der beiden Medikamente der zweiten Generation möglich war).

Beim  ASH-Kongress 2011 wurden nur Unterstudien der 24-Monatsdaten der DASISION-Studie auf Postern gezeigt. Laut einem Poster zeigt Dasatinib weiterhin schnelleres und tieferes molekulares Ansprechen und größeren Anteil der Patienten, die ein BCR-ABL-Level unter 10% mit Dasatinib erreichte (84% Dasatinib gegenüber 64% Imatinib). Das wurde mit einer größeren Wahrscheinlichkeit in Verbindung gebracht, unter Dasatinib gutes molekulares Ansprechen und eine vollständige zytogenetische Remission nach 12 bzw. 24 Monaten, geringere Progressionsraten und ein höheres Gesamtüberleben unter Dasatinib erreichen zu können. Auf einem zusätzlichen Poster über Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen kam man zu dem Schluss, dass die Raten vollständiger zytogenetischer Remissionen und guten molekularen Ansprechens unter Dasatinib höher bleiben als unter Imatinib, unabhängig von Dosisreduktionen und Therapieunterbrechungen. Die Ansprechraten blieben am höchsten, wenn eine tägliche Dosis von mindestens 80mg gehalten werden konnte (ASH Poster 2768)

Neues zur Imatinib-Interferon-Kombinationstherapie

PegIFN-SPIRIT-StudieDr. Hyacinthe Johnson-Ansag (Frankreich) zeigte die Ergebnisse der französischen SPIRIT-Studie, in der Imatinib 400mg/d, Imatinib 600mg/d, Imatinib+AraC und Imatinib+PegIFN (pegyliertes Langzeit-Interferon, 90µg/Woche) randomisiert miteinander verglichen wurden. Die erste Analyse nach 12 Monaten  zeigte, dass die wöchentliche 90µg pegIFN-Dosis zu hoch war, weil 54% der Patienten an zu niedrigen Blutwerten oder starken Nebenwirkungen litten. In der zweiten Phase wurde die Dosis des PegIFN auf 45µg reduziert. In der Folge verbesserte sich die Verträglichkeit stark, wobei gleichzeitig die Behandlungsdauer mit Interferon verlängert werden konnte und sich die Ansprechraten verbesserten. Zusammengefasst waren die Raten guten molekularen Ansprechens nach 12 Monaten mit 60% der Imatinib-PegIFN-Kombination deutlich besser als mit 38% für Imatinib alleine. Eine Reduktion von BCR-ABL/ABL um 4 Logstufen (MR4, BCR-ABL 0,01%) wurden von 28% der Patienten im Imatinib+PegIFN-Arm und von 10% im Imatinib-Arm erreicht. Die Studie legt nahe, dass die Imatinib+PegIFN-Kombinationstherapie der Imatinib-Monotherapie überlegen ist.

Neues von den STOP-Studien

Dr. François-Xavier Mahon (Frankreich) zeigte Daten aus der Imatinib-Absetz-Studie "STIM". Die 100 in dieser Studie eingeschriebenen Patienten mussten mindestens 24 Monate vor Absetzen der Therapie ununterbrochen PCR-negativ gewesen sein. 61% dieser Patienten verloren ihr molekulares Ansprechen, 58 der Rückfälle traten während der ersten 7 Monate auf, nur drei späte Rückfälle wurden in den Monaten 19, 20 und 22 festgestellt. 10 der 61 Patienten konnten ihre PCR-Negativität nicht wieder erreichen, 5 von ihnen blieben sogar auf einem mittleren BCR-ABL-Level von 0,19%, weil sie die Therapie nicht sofort nach dem Rückfall wieder aufnahmen. Die prognostischen Faktoren zur Vorhersage eines Rückfalles waren der Sokal-Score und die Therapiedauer. Dr. Mahon gab klar zu verstehen, dass er ein Absetzen grundsätzlich nur im Rahmen einer klinischen Studie mit engmaschiger molekularer Überwachung empfehle. Dr. Mahon fügte hinzu, dass in Anbetracht der Zahl der therapiefreien Monate innerhalb der STIM-Studie die Ersparnis für das französische Gesundheitssystem alleine etwa 4 Millionen Euro gewesen sei.

SPIRIT-StudieDr. Delphine Rea (Frankreich) präsentierte eine Studie zum Absetzen von Dasatinib und Nilotinib. Die Absicht hinter dieser Studie war, zu prüfen, ob die Medikamente der zweiten Generation mit ihren im  Vergleich zu Imatinib besseren molekularen Ansprechraten bessere Voraussetzungen für das Absetzen der Therapie böten. Wie in der STIM-Studie mussten die Patienten mindestens 24 Monate PCR-negativ gewesen sein. Der Endpunkt der Studie war die Erhaltung des guten molekularen Ansprechens (MMR, BCR-ABL <0,1%), so dass die Patienten ihre PCR-Negativität verlieren durften, ohne das Ziel der Studie zu verfehlen bzw. die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern erst dann wieder aufzunehmen, wenn der BCR-ABL-Wert über 0,1% (nach Internationaler Skala) gestiegen war. Nach dem Absetzen der Therapie wurden die molekulare- und die Blutkontrollen monatlich durchgeführt. Von den 33 Studienteilnehmern verloren 8 die MMR innerhalb der ersten 6 Monate, wobei die Rückfälle schnell auftraten (im Mittel zwei Monate nach Absetzen). 25 Patienten (73%) benötigten nach im Mittel 11 Monaten immer noch keine Behandlung. Nach dieser kurzen Zeit war es nicht möglich, Faktoren zur Vorhersage zu bestimmen, bei welchen Patienten eine stabile MMR ohne die Notwendigkeit einer weiteren Therapie erhalten bleiben könne.

Weitere Daten zu STOP-Studien wurden auf Postern gezeigt:

Die koreanische DISCONTI-Studie replizierte den Aufbau der französischen STIM-Studie mit 20 Patienten, die mindestens 24 Monate bei MR4.5 (BCR-ABL-Level <0,0032%) waren, bevor Imatinib abgesetzt werden konnte. Die mittlere Dauer der "vollständigen" molekularen Remission war in Korea mit 60 Monaten wesentlich länger als mit 35 Monaten in Frankreich, die Beobachtungsdauer dieser Studie aber wesentlich kürzer (im Mittel 10 Monate). Von den 20 teilnehmenden Patienten erlitten lediglich 3 einen Rückfall. Allerdings muss bei der Interpretation die sehr kurze Beobachtungsdauer beachtet werden (ASH-Abstract 3765).

Eine japanische Studiengruppe hat ebenfalls die STIM-Studie unter Verwendung der gleichen Kriterien mit eigenen Patienten wiederholt. Von den 33 Patienten, die sich während im Mittel 55 Monaten in "vollständiger" molekularer Remission befanden, erlitten 14 innerhalb von 6 Monaten einen Rückfall und nahmen die Therapie wieder auf. Alle diese Patienten sprachen wieder auf die Therapie (Imatinib oder Dasatinib) an. Die mittlere Beobachtungsdauer betrug nur 8 Monate (ASH-Abstract 3759).

Prognostische Bedeutung frühen Ansprechens auf die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern

Die Langzeitsicherheit der Therapie mit Imatinib ist seit mehr als zehn Jahren beobachtet worden. Die Medikamente der zweiten Generation wie Dasatinib und Nilotinib sind bezüglich besserer Ansprechraten und geringerer Progressionsraten klar überlegen. Die Frage, ob die Medikamente der zweiten Generation als Erstlinientherapie eingesetzt werden sollten oder Imatinib-Erstlinie mit frühem Wechsel bei subopimalem Ansprechen zu anderen Therapien vorzuziehen ist, kann heute noch nicht beantwortet werden.

Zwei der beim ASH-Kongress 2011 gezeigten Studien versuchten zu bewerten, ob das Ansprechverhalten nach 3 Monaten der Therapie mit Imatinib oder Dasatinib  eine zuverlässige Vorhersage für das langfristige Überleben sei, und ob Patienten die Behandlung bereits wechseln sollten, wenn der 10%-Meilenstein nach den ersten drei Monaten der Behandlung noch nicht erfüllt ist.

CML-IVDie Ergebnisse der deutschen CML-IV-Studie, von Dr. Benjamin Hanfstein (Mannheim) vorgestellt, zeigen, dass ein Erreichen von 10% des BCR-ABL-Spiegels nach 3 Monaten der Behandlung mit Imatinib eindeutig Vorhersagen für das Langzeitüberleben ermöglicht. Ein BCR-ABL-Level von >10% nach 3 Monaten wird mit einer Überlebensrate nach 5 Jahren von 87%, ein BCR-ABL-Level von <1% mit einer Überlebensrate von 97%  in Verbindung gebracht. Zwischen der <1%-Gruppe und der 1%-10%-Gruppe bestand kein signifikanter Unterschied. Das Verpassen des Meilensteins 10% BCR-ABL nach 3 Monaten sagt daher ein schlechteres Langzeitergebnis der Therapie voraus und legt einen frühen Therapiewechsel für langsam ansprechende Patienten nahe.

Dr. Steve O'Brien (UK) zeigte Daten aus dem Dasatinib-Arm der britischen SPIRIT2-Studie. Die Studie beobachtete, dass man mit der PCR nach drei Monaten diejenigen Patienten identifizieren kann, bei denen die Wahrscheinlichkeit, eine vollständige zytogenetische Remission und ein gutes oder vollständiges molekulares Ansprechen erreichen zu können, hoch ist. Der Schwellwert <10% BCR-ABL/ABL wird auch nach 3 Monaten der Therapie mit Dasatinib als nützlich angesehen (ASH-Abstract 785).

Ähnliche Ergebnisse liegen auch aus der australischen TIDEL-II-Studie vor, die eine Imatinib-Erstlinientherapie, gefolgt von einem Therapiewechsel auf Hochdosis-Imatinib oder Nilotinib bei Verfehlen der Therapiemeilensteine (z.B. <10% BCR-ABL nach 3 Monaten), vorsieht. Die Progressionsraten unter Imatinib mit frühem Therapiewechsel bei suboptimalem Ansprechen waren ähnlich niedrig wie in den ENESTnd (Nilotinib-Erstlinie) und DASISION (Dasatinib-Erstlinie). Das molekulare Ansprechen im dritten Monat war auch hier vorhersagend für das langfristige Ansprechen.

Ungefähr 25% der Patienten mit Imatinib in Erstlinientherapie und 8.5% mit Dasatinib in Erstlinientherapie verfehlen das Therapieziel von <10% BCR-ABL nach 3 Monaten. Entsprechend den oben angeführten Ergebnissen sind Experten heute der Ansicht, dass die Bewertung der Ansprechrate 3 Monate nach Beginn der Therapie mit anschließendem Therapiewechsel, wenn das Ziel nach 3 Monaten verfehlt wurde, von hoher Bedeutung sein könnte. Für Patienten mit einem BCR-ABL-Wert zwischen 1% und 10% nach 3 Monaten kann es der Beruhigung dienen, dass dieser Wert keine Vorhersagen über einen Überlebensvorteil eines schnelleren Ansprechens erlaubt.

Neues zu Bosutinib

BosutinibDr. Jorge Cortes (USA) zeigte die 24-Monats-Daten der BELA-Studie mit Bosutinib. Bosutinib ist ein Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation, der hochselektiv gegen BCR-ABL wirkt, und dabei auch aktiv gegen Dasatinib-resistente (F317L) und Nilotinib-resistente Mutationen (Y253H, E255K/V, F359C/V), aber nicht gegen T315I und V299L ist.

Nach 24 Monaten Studien waren noch 63% der Bosutinib-Patienten in Behandlung mit dieser Therapie. 37% mussten die Therapie absetzen, 24% wegen der Nebenwirkungen. Die wesentlichen Nebenwirkungen waren Durchfall (70% der Patienten), Erbrechen (32%), Übelkeit (32%), Hautausschläge (24%, Fieber (18%), Bauchschmerzen (14%) und Anstieg der Leberwerte (23%). Die Nebenwirkungen mit Magen-Darm-Trakt sowie die erhöhten Leberwerte waren beherrschbar und verschwanden zügig nach Beginn der Therapie.

Während sich die Raten vollständigen zytogenetischen Ansprechens von Imatinib und Bosutinib nicht unterschieden, sprachen die Patienten unter Bosutinib molekulardeutlich besser an als unter Imatinib (67% gegenüber 54%). Es gab auch weniger Progressionen in die fortgeschrittenen Phasen und weniger CML-bedingte Todesfälle. Therapieversagen bei Bosutinib (4%) trat deutlich seltener auf als bei Imatinib (13%).

Bosutinib könnte eine neue therapeutische Option für neu diagnostizierte Patienten darstellen, die Marktzulassung in Europa (Erstlinie) und in den USA (Zweitinie) wurde beantragt. Es muss sich erst noch zeigen, ob die Zulassungen erteilt werden - die Meinungen der Ärzte gingen weit auseinander, weil z.B. kein Unterschied gegenüber Imatinib beim Erreichen des primäre Endpunktes "vollständige zytogenetische Remission" festgestellt wurde, hingegen die deutlich besseren Raten guten molekularen Ansprechens überzeugten. Aus Patientensicht scheint es sich um eine erwägenswerte Option nicht nur im Falle einer Resistenz zu handeln, sondern auch bei Unverträglichkeiten gegen die etablierten Medikamente und bei möglicherweise geringerer Langzeit-Toxizität der langfristigen Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern.

Ponatinib

Ponatinib ist ein oral verfügbarer Pan-BCR-ABL-Tyrosinkinasehemmer mit starker Wirksamkeit gegen natives und mutiertes BCR-ABL sowie auch andere Kinasen. Das Molekül wurde gezielt entworfen, um die durch die T315I-Mutation verursachten Änderungen im BCR-ABL-Molekül zu umgehen.

Ponatinib-PACE-StudieDie PACE-Phase II-Studie (PACE = Ponatinib Ph+ALL and CML Evaluation) hat das Ziel, die Wirksamkeit von Ponatinib in gegen Dasatinib und Nilotinib resistenten oder intoleranten Patienten (mit oder ohne T315I) mit CML oder Ph+ALL zu untersuchen. Die Studie hat 449 Patienten aufgenommen und hat die Rekrutierung beendet. Beim ASH-Kongress wurden über die Wirksamkeit an 392 Patienten in sechs Gruppen mit einer Dosis von 45 mg/d berichtet. Die Patienten wurden entsprechend der Phase ihrer Erkrankung (chronische Phase, akzelerierte Phase oder Blastenphase) und ihrem Mutationsstatus (mit oder ohne T315I) einer Gruppe zugeordnet.

94% der Patienten hatten mindestens zwei Tyrosinkinasehemmer und 59 % der Patienten mindestens 3 TKI oder mehr vor Eintritt in die Studie erhalten. Von allen CML-Patienten in chronischer Phase erreichten 39%  ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen. Von den 57 Patienten mit CML in chronischer Phase mit T315I erreichten 58% ein vollständiges zytogenetisches Ansprechen und 33% ein gutes molekulares Ansprechen. Ponatinib scheint gut verträglich zu sein. Die wichtigsten Nebenwirkungen, die mit Ponatinib in Verbindung gebracht wurden, sind Hautausschläge (38%), Thrombopenie (37%), trockene Haut (29%), Bauchschmerzen (22%), Kopfschmerzen (20%), Fatigue (17%), Gelenkschmerzen (16%), Leberwerteerhöhung (16%), Muskelschmerzen (15%), Verstopfung (15%) und Übelkeit (10%). Diese Nebenwirkungen waren größtenteils leicht (Grade 1/2) und wurden von den Patienten der Studie gut toleriert. Die Häufigkeit einer Bauchspeicheldrüsenentzündung betrug 6%, wobei aber kein Patient die Behandlung wegen dieser Nebenwirkung abbrechen musste. Vier Patienten der Studie verstarben wegen komplexer medizinischer Probleme einschließlich Lungenentzündung, Pilzinfektion der Lunge, Magenblutungen und Herzstillstand. Es gab keine Hinweise auf spezielle Probleme wegen Ponatinib.

Ponatinib zeigt zusammen mit einem günstigen Nebenwirkungsprofil eine beachtliche antileukämische Aktivität in dieser bereits massiv vorbehandelten Patientengruppe. In allen Untergruppen konnten Patienten mit Ansprechen festgestellt werden; das Ansprechen verbesserte sich mit der Dauer der Therapie. Ponatinib hat das Potential, nicht nur für Patienten mit T315I  eine vielversprechende neue Behandlungsoption für Patienten mit multirefraktärer CML oder einem Rückfall zu werden.

DCC-2036

DCC-2036Dr. Jorge Cortes (USA) zeigte Daten der DCC-2036-Studie. DCC 2036 ist ein neuer "switch control"-Kinasehemmer, der BCR-ABL einschließlich T315I-Mutation, SFK und FLT-Kinase hemmt, aber c-KIT ausspart. Die vorgestellten Daten stammen aus einer Phase-I-Studie (Dosiseskalation) für Patienten mit T315I-Mutation oder Versagen/Intoleranz von mindestens zwei Tyrosinkinasehemmern. 30 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, 3 von ihnen erhalten noch heute die DCC-2036-Therapie. 27 der 30 Patienten mussten die Therapie wegen Progression (9 Patienten), fehlendem Ansprechen (8), Nebenwirkungen (6), Tod (1), Verlust des Patientenkontaktes (1) und Widerruf der Einwilligung (2) abbrechen. Das Medikament ist mit einer Dosis von 2x150mg/d gut verträglich. Neu werden weitere 15 Patienten in die Studie aufgenommen werden.

Fatigue (Erschöpfung) unter Tyrosinkinasehemmer-Behandlung

Ein Poster befasste sich mit dem Problem, dass viele Patienten mit Fatigue (Erschöpfung) während der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern kämpfen, was die Lebensqualität einschränkt und Dosisreduktionen oder Unterbrechungen der Therapie notwendig machen kann. Eine Studie an Patienten des MD Anderson Cancer Center ergab, dass Fatigue zwar ein verbreitetes Symptom der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern ist, aber weder mit dem Stadium der Erkrankung noch mit dem Medikament korreliert. Fatigue wurde aber mit der Schwere der anderen Symptome in Verbindung gebracht. Der Familienstand und Arbeitslosigkeit waren die einzigen soziodemographischen Variablen, die die Schwere der Fatigue beeinflusste. Es sind weitere Untersuchungen zu potentiellen Interventionen gegen Fatigue notwendig (ASH-Poster 3785).

Bericht vom 13.12.2011 durch Jan, mit Unterstützung von Niko. Fotos von Giora Sharf. Originalquelle: Jan auf dem CML Advocates Network. Ohne Gewähr auf Richtigkeit und Vollständigkeit.

Siehe auch weitere Artikel

ASH 2011: Zusammenfassung der ASH-Sitzung zu CML-Standardtherapie, Herausforderungen und Ausblick - 15.12.11 (Leukämie-Online / CML Advocates Network)

  • Fett
  • Kursiv
  • Unterstreichen
  • Durchstreichen
  • Zitieren
  • Smileys
  • :confused:
  • :cool:
  • :cry:
  • :laugh:
  • :lol:
  • :normal:
  • :blush:
  • :rolleyes:
  • :sad:
  • :shocked:
  • :sick:
  • :sleeping:
  • :smile:
  • :surprised:
  • :tongue:
  • :unsure:
  • :whistle:
  • :wink: